为了确定这一疗效是否增强

医脉通编译自:programmed cell death-1 inhibition in lymphoma. lancet oncol. 2015.5

潜在改善能否安全达到而无移植物抗宿主疾病放大,需要进一步评估

异体移植后的免疫节点抑制剂试验数据有限抗ctla-4单克隆抗体ipilimumab可安全地治疗29名异体移植后患者,3名发生治疗缓解,其中两名先前接受供体淋巴细胞输注接受单剂量pidilizumab和接受异体移植的四名患者未发生不良预后

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lancet：pd-1抑制剂治疗淋巴瘤的疗效（二）

ctla-4和pd-1抑制的连续和同时免疫节点阻滞似乎是安全的,而且对实体瘤有效大型3期研究——比如checkmate067结果还在等待双重抑制使用抗pd-1单克隆抗体联合利妥昔单抗或多重激酶抑制剂,在小型研究中显示毒性作用良好

尽管我们可以从pd-1疗法治疗实体恶性肿瘤中学习如何治疗淋巴瘤,但是淋巴瘤疾病的评估与大部分的转移实体瘤不同进展性淋巴瘤亚型可以通过强化疗法治愈,而惰性亚型有很长的自然病程不同淋巴瘤肿瘤有不同的pd-1及其配体表达模式淋巴瘤的病理生理学机制不一定依赖于pd-1通路pd-1抑制剂疗法治疗淋巴瘤的最佳使用(复发和初始慢性淋巴结炎严重疗法中的一部分)仍存在很多问题

全球每年大约有45200例淋巴瘤新发病例,约占所有癌症新发病例的3-5%,且呈逐年上升趋势尽管由于地理位置差异,各亚型淋巴瘤发病率差异很大,但超过90%的成人淋巴瘤来源于成熟b细胞,其余来自成熟t细胞该综述总结了pd-1途径的作用机制和目前已有的临床数据,并讨论了未来pd-1抑制剂在淋巴瘤中的治疗(查看文献全文)

未来研究方向

lancet：pd-1抑制剂治疗淋巴瘤的疗效（四）

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小剂量pd-1抑制剂可诱导某些淋巴瘤亚型的缓解,这表明一项pd-1疗法治疗疾病(比如无症状或小体积惰性淋巴瘤和典型霍奇金淋巴瘤,这些疾病可能发生迟慢性淋巴结炎偏方发型缓解)的临床试验原理化疗法可能治疗对这些疗法无反应的患者对于发生显着症状、疾病负荷高或有侵袭性病史的患者,诱导化疗法联合诱导后抗pd-1单克隆抗体治疗未达到完全缓解的患者比较合适在未来试验中,评估假性进展和迟发缓解的方法需要作为缓解评估方案的一部分来预防有效药物的早期中止治疗

pd-1抑制剂很快就转入临床试验晚期阶段,而且将必然用于淋巴瘤的前线治疗因此迫切需要综合临床前试验和早期数据来证实可能消除抗pd-1单克隆抗体疗效的联合疗法,比如化疗法,皮质类固醇和b细胞受体通路抑制剂

只有利妥昔单抗联合pidilizumab治疗淋巴瘤的疗效曾被评估但是,临床试验开始评估抗pd-1单克隆抗体联合其它靶向药物比如i腹股沟淋巴结肿大pilimumab或lirilumab,依鲁替尼,来那度胺和obinutuzumab的疗效

化疗法和皮质类固醇是很多淋巴瘤的主要疗法最早的淋巴瘤临床试验设计只在常规化疗法中添加了新药但是,联合化疗法通常产生淋巴细胞减少症,而且皮质类固醇在降低免疫不良反应方面无效,这反映了它们对淋巴细胞功能的抑制作用化疗法联合nivolumab治疗非小细胞肺癌是安全的为了确定这一疗效是否增强,不受影响或有危害,需要未来临床试验比较连续和同时使用联合疗法治疗淋巴瘤的疗效

lancet：pd-1抑制剂治疗淋巴瘤的疗效（三）

再诱导疗法对先前缓解但中止治疗的患者是否有效尚不可知黑色素瘤患者的长期随访显示,中止治疗后治疗缓解可慢性淋巴结炎图片持续几年疾病进展后进行再诱导也可发生缓解不幸的是,淋巴瘤患者的随访时间短,而且研究设计不同

如前所述的早期临床试验中,淋巴瘤惰性亚型和霍奇金淋巴瘤患者在小剂量时发生临床缓解,在短疗程治疗后保持缓解是否所有的pd-1抑制剂都可达到这种效果或不同抗pd-1单克隆抗体之间是否存在差异尚不清楚短期治疗可能不能优化淋巴瘤侵袭亚型

b细胞受体通路的新抑制剂正在并入b细胞非霍奇金淋巴瘤的常规治疗中pd-1过表达抑制健康细胞中的b细胞受体通路需要确定这一机制是否会发生于b细胞非霍奇金淋巴瘤癌细胞这一知识可能有助于避免b细胞恶性肿瘤的反刺激——这可能发生在pd-1抑制剂和任何可能干扰b细胞受体通路活性的酪氨酸激酶抑制剂存在淋巴结肿大的情况下

抗pd-1疗法治疗典型霍奇金淋巴瘤、弥漫大b细胞淋巴瘤或滤泡淋巴瘤的疗效良好,但是作用机制不同在缺乏可靠生物标记的情况下很难预测这些药物对不同淋巴瘤亚型的临床效用现在需要发现和证实合适生物标志的临床试验和实验室研究

对于接受异体移植的患者,b7超家族在调节移植物抗宿主方面是必需的在动物模型中,抗pd-1单克隆抗体治疗可加速移植物抗宿主疾病,而且死亡率增加但是,在另一项动物试验中,移植物抗淋巴瘤作用增强,表明它具有潜在治疗作用目前需要解决的问题是异体移植后的最佳时间和根据大多数供体淋巴细胞输注方案确定给药方案