确诊了肿瘤,为何找不到它的根

年过古稀的王大爷，素来身体健康，平时干点农活，家庭和睦幸福。前不久，无意中出现腹痛，腹部摸到一个包块，医院检查发现：腹腔及腹膜后多发淋巴结肿大。于是，家人们把医院进一步检查，结果发现：左颈、腹盆腔及腹膜后多发淋巴结肿大，部分融合。行左颈部异常淋巴结穿刺活检病理示：鳞状细胞癌浸润/转移。免疫组化示：CK（+）、CK8/18（+）、CK7（-）、CK20（-）、TTF-1（-）、CK5/6（+）、P40（+）、Ki-67（5%+）、；PD-L1(sp)：CPS约60%，建议查原发灶。肿瘤专科医生建议，在全面检查及寻找原发病灶的同时，行抗肿瘤治疗。王大爷和家人怀疑医生的诊断。肿瘤从何来？原发病灶还未找到，怎么能够接受这么无情的诊断？更不能接受抗肿瘤治疗！他们要求不惜一切代价寻找“病根”。于是，行全身PET-CT检查结果示:左颈、腹盆腔及腹膜后多发淋巴结FDG代谢增高，部分伴液化坏死，考虑原发灶不明的淋巴结转移癌？其余脏器未见明显异常改变。最终诊断为：原发灶不明恶性肿瘤。最终，我们根据鳞状细胞癌的特点，给王大爷制定了个性化的治疗方案（免疫+化疗），第1周期治疗后，颈部淋巴结即肉眼可见缩小，腹痛消失。2周期治疗后，复查CT示：左颈、腹盆腔及腹膜后肿大的淋巴结明显减小，部分肿大的淋巴结消失。看着CT报告单上的结果，王大爷一家人终于松了一口气，露出了久违的笑容。1.何谓原发灶不明肿瘤？原发灶不明肿瘤（CancerofUnknownPrimary，CUP）是经组织病理学确诊，但通过标准评估手段和影像学检查无法明确原发灶部位的转移性肿瘤。CUP属于一种高异质性的肿瘤，约占所有恶性肿瘤的3%~5%，好发于肺、淋巴结、骨骼、肝脏、纵膈、腹腔等部位。虽然看起来发病率较低，但肿瘤患者人群基数比较大，这类患者并不少见。一旦漏诊或者误诊，往往无法及时得到准确的治疗，从而错过最佳治疗时机。CUP诊治的难点在于肿瘤原发部位不明、病理组织类型多样和化疗的疗效欠佳。2.为何找不到肿瘤的“老巢”？在日常生活中，我们经常遇到这些情况，有些人体检时意外发现肝转移癌;有些人感冒检查时意外发现肺转移癌;有些人洗澡时意外发现颈部淋巴结转移癌;有些人外伤骨折拍片时意外发现多发性骨转移癌;有些人意外发现的癌性胸腹水；有些人因头晕检查意外发现脑转移瘤……可是，令人不解是给患者做了全面检查却没有发现肿瘤的根源所在，肿瘤就像神秘莫测的“不明飞行物”，莫名其妙地突然出现在患者身上。这种现象不仅令患者及家属困惑，也令医生“头痛”。究其原因，可能有以下几点：⑴原发病灶可能很小或位置特殊，以现有的影像学检查手段难以检测到，或者因为器官的结构被掩盖，从而逃离检测。⑵原发病灶已经消失。肿瘤在极早期就发生了转移，但原发灶在转移过程中自发消退或被自身免疫系统清除。⑶肿瘤细胞分化低，免疫组化结果不典型。⑷肿瘤异质性。不同类型的肿瘤在病理学上可能表现出多样性，同一种肿瘤也可能在不同人群中表现出不同特征，这使得诊断更加复杂。⑸肿瘤进化。肿瘤细胞可能在转移过程中出现新的变异，从而发展为一种不同于原发肿瘤的类型，使原发病灶难以追溯。3.为何要找原发灶？既然肿瘤已经确诊了，为什么非要找它的“根源”呢？这主要是肿瘤治疗的需要，因为肿瘤的治疗是由特定的原发组织来决定的，每一种肿瘤都有明确的诊疗方法和标准的诊疗方案，只有这样才能给患者带来最理想的治疗效果。明确肿瘤原发部位和组织类型，有助于医生制定诊疗方案，也有助于患者增强治疗信心。依据原发肿瘤类型进行治疗，也可以明确治疗方向，减少不必要的各类检测，同时获得参加临床试验的机会。如果原发灶不明，诊疗的难度会很大，由于缺乏针对性的治疗方案，治疗的效果相对较差，生存期也会缩短。4.如何才能“揪出”肿瘤的原发灶？对于CUP，如何找到原发灶是医生和患者面临的主要难题。根据临床指南建议以及医生的诊断经验，通常会先进行全面的检查，再进行特异性检查，主要包括：常规临床评估；体格检查；实验室检查；影像学检查等。近年来，一些新的检测手段在CUP寻找原发灶中得到广泛应用。如：基因表达谱检测和液体活组织检查等。肿瘤在发生发展转移的过程中，始终保留其组织起源的基因表达特征，因此根据基因突变或特征组合可以推测原发灶部位，甚至可以为鉴别诊断提示关键信息。液体活组织检查是从癌症患者体内捕获肿瘤细胞或癌症DNA，以获取携带肿瘤的遗传信息，有助于解码癌起源器官或组织。5.原发灶不明的肿瘤应如何治疗？一听是原发灶不明的肿瘤，很多患者都很疑惑，找不到原发病灶在哪里，怎么治疗呀？是不是要等找到了原发灶才能进行治疗？由于CUP的恶性程度较高，容易出现广泛转移，患者的病情大多会在短期内恶化，自然生存期较短，所以必须及时进行合理的治疗。CUP该如何治疗？这主要看转移病灶的性质、部位、大小以及目前对身体的主要影响。通常可以采取以下几种治疗措施：⑴经验性化疗。经验性化疗是目前最常用的治疗方式之一，根据免疫组化提示的可能原发灶，选择相应广谱的化疗方案，如以铂类为基础的化疗方案，可使部分患者获得疾病缓解。⑵基于预测原发灶部位的特异性治疗。免疫组织化学检测技术的发展以及基于分子生物学特征预测原发部位模型的开发提高了CUP溯源的可行性和准确性，但仍然缺乏诊断的金标准。目前基于基因表达谱、基因突变及DNA甲基化等检测方法的应用更侧重于确立起源组织，而不是为患者制定个体化的治疗策略和带来更好的生存结局。因此，NCCN、ESMO、NICE等指南不推荐基因表达谱检测作为CUP患者的常规检查，尤其是对于非上皮性恶性肿瘤，如淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤和生殖细胞肿瘤，原发部位对全身治疗决策的影响很小。⑶靶向治疗。靶向药物可以针对肿瘤细胞上的特定蛋白质或基因突变进行攻击。这种方法可以更有针对性地杀死肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的损害。CUP是一组包含不同组织起源和多种病理类型的高度异质性肿瘤，很难在CUP中挖掘出广泛表达的共同靶点。因此，我们需要通过分子生物学检测来寻找潜在可治疗靶点，然后制定最佳个体化治疗策略，而不是试图用一种靶向药去治疗所有的CUP患者。⑷免疫疗法。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗开启了肿瘤治疗的新时代，改变了很多晚期肿瘤患者的治疗模式。目前，在一些CUP的患者中也显示出较好的疗效，尤其是预测免疫疗效的生物标志物程序性死亡受体配体1(PD-L1)高表达、肿瘤突变负荷高以及MSI-H的人群。⑸临床试验。对于CUP患者可能有机会参与针对新型治疗方法的临床试验。这些试验可能涉及新型药物、免疫疗法、靶向治疗等，可以为患者提供试验性的治疗选择。总之，随着现代治疗手段的进展，原发灶不明的转移癌病人的总生存率也在不断提高。不要一味追究原发灶在何处，而应该在进行检查的同时，积极进行相应的抗癌治疗，以缓解和稳定病情。特别是当癌症已转移到威胁生命和生活质量的重要器官时，更应该当机立断及时治疗。这样不仅能够及时控制肿瘤，也可为进一步明确检查、寻找原发灶赢得时间。