HP阴性胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤

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概述

自从Isaacson和Wrigh于年首次报道胃结外边缘区B细胞淋巴瘤以来，随后的研究澄清了该疾病的许多方面。我们现在知道胃是这种疾病最受影响的器官，大约90%的胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤与幽门螺杆菌(HP)感染有关。这意味着大约10%的胃MALT淋巴瘤发生与HP感染无关。这些HP阴性胃MALT淋巴瘤的发病机制尚不清楚。到目前为止，已经有几个推测。一种可能是基因改变导致核因子-κB(NF-κB)激活。在这些改变中，t(11；18)(q21；q21)在HP阴性的胃MALT淋巴瘤和这种易位导致融合蛋白API2-MALT1的合成，导致典型和非典型的NF-κB活化。另一种可能是感染了HP以外的细菌，这可以解释为什么HP根除治疗可以治愈一定比例的HP阴性胃MALT淋巴瘤患者，尽管导致MALT淋巴瘤的细菌尚未确定。内镜的最新进展表明，放大内镜和窄带成像非常有用，既可以检测胃MALT淋巴瘤的病变，也可以判断治疗的反应。一定比例的HP阴性胃MALT淋巴瘤患者对根除治疗有反应，因此，Hp根除治疗可作为治疗胃MALT淋巴瘤的一线药物，而不论其Hp感染状况如何。

前言

黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤是一种起源于MALT的淋巴结外B细胞淋巴瘤，由Isaacson和Wright于年首次报道[1]。以下研究阐明了这种疾病的许多方面。胃是受此病影响最严重的器官之一，大约90%的受影响的胃都感染了幽门螺旋杆菌（HP）[2]。这意味着大约10%的胃MALT淋巴瘤发生独立的HP感染。这些胃MALT淋巴瘤被认为是耐HP根除。虽然有报道HP阴性的胃MALT淋巴瘤通过抗生素治疗获得成功[3,4]，但有些人认为这些只是假阴性病例[5]。我们现在知道，在HP未感染的胃中，一些比例的胃MALT淋巴瘤可以用抗生素治疗成功[3]。然而，HP感染的MALT淋巴瘤的报道相对较少。因此，本文将总结目前对HP阴性胃MALT淋巴瘤的认识。

发病机制

HP感染MALT淋巴瘤的病原体明显是幽门螺杆菌。这一说法得到了以下事实的支持：大约75%的HP阳性的胃MALT淋巴瘤仅通过根除这种细菌就可以完全缓解(CR)[6，7]。慢性HP感染将淋巴样细胞吸引到MALT淋巴瘤，这些细胞在HP持续刺激下产生MALT淋巴瘤。以前的研究表明，不仅B细胞，而且T细胞和巨噬细胞在这一淋巴管生成[8-10]中起着重要的作用。

由于HP阴性的胃MALT淋巴瘤患者并不感染HP。到目前为止，关于HP阴性胃MALT淋巴瘤的发病机制有多种观点。

胃MALT淋巴瘤的遗传改变有：t(11；18)(q21；q21)，t(1；14)(p22；q32)，t(14；18)(q32；q21)和t(3；14)(p13；q32)[11，12]。在这些遗传异常中，t(11；18)(q21；q21)是胃MALT淋巴瘤[11-14]中最常见的易位，在HP阴性的胃MALT淋巴瘤中更常见。这种易位将API2基因的N端融合到MALT1基因的C端，从而合成了API2-MALT1融合蛋白[15]。MALT1于年首次被两组报道，均提示API2-MALT1在胃MALT淋巴瘤的发病过程中起重要作用[16，17]。以下研究表明，API2-MALT1融合蛋白通过非正则途径激活核因子-κB(NF-κB)，诱导NF-κB诱导激酶(NiK)的蛋白裂解，从而导致NiK活性的解除和非规范NF-κB的激活[18]。周等人[19]报道API2-MALT1嵌合蛋白通过解除泛素连接酶的活性而引起典型的NF-κB活化，从而提高了Nemo的K63-多泛素化，Lucas等[20]报道了API2-MALT1寡聚化和TNF受体相关因子2(TRAF2)的结合是NF-κB最大激活的必要条件。最近的报告详细说明了RIP1泛素化的作用，这是由于TRAF2被招募到API2-MAT1，作为完全NF-κB激活所必需的[21]。解除对NF-κB的激活导致肿瘤发生[22]；因此，这种基因改变可能是HP阴性胃MALT淋巴瘤的原因之一。

一些研究怀疑与HP以外的细菌有关。事实上，有几种细菌和病毒被确定为边缘区B细胞淋巴瘤之间的相关性。空肠弯曲菌与免疫增生性小肠疾病、伯氏伯氏菌与原发性皮肤B细胞淋巴瘤、鹦鹉热嗜衣原体与眼附属器淋巴癌、丙型肝炎病毒与脾边缘区淋巴瘤[23]HP阴性的胃MALT淋巴瘤患者的胃中可能有除HP以外的细菌引起的慢性炎症。Morgner等[24]报告5例HP阴性、海尔曼氏菌阳性胃MALT淋巴瘤。这些患者接受40毫克奥美拉唑和毫克阿莫西林治疗，每天3次，共14天，这是一个类似疗HP根除治疗，根除这种细菌导致CR有5例。海尔曼尼氏菌感染引起小鼠胃B细胞淋巴瘤[25]因此该菌的胃感染可能是HP阴性胃MALT淋巴瘤的一个原因。尽管如此，尚未确定细菌可能参与了这种MALT淋巴瘤的发生，进一步的研究是必要的，以澄清细节。

另一种可能是自身免疫性疾病的参与。舍格伦综合征与腮腺MALT淋巴瘤风险增加有关[26]一项荟萃分析报道，Sj?gren’s综合征发生MALT淋巴瘤的比值比为18.8（95%CI：9.5-37.3）[27]。桥本氏甲状腺炎也是甲状腺淋巴瘤的一个已知危险因素[28]。因此，我们不能否认自身免疫性疾病也参与胃MALT淋巴瘤发生的可能性，进一步的研究是必要的。

诊断

因为胃MALT淋巴瘤的临床症状通常是非特异性的[29]。胃MALT淋巴瘤病变传统上通过上消化道内镜筛查检测，HP阴性胃MALT淋巴瘤与HP阳性病变类似[30]。其内镜表现分为表浅型、肿块型、弥漫浸润型和未分类[31,32]。许多胃MALT淋巴瘤病变与早期胃癌有相似的内镜表现，但它们之间的区别是至关重要的，因为这些疾病的治疗是不同的。其中，表浅型型对抗生素治疗最为敏感[6]。通过内镜超声检查评估病变的深度。深度评估是很重要的，因为胃MALT淋巴瘤深部黏膜下浸润对根除治疗反应较小[33]。胃MALT淋巴瘤的明确诊断是由组织病理学决定。根据Wotherspoon等人对胃淋巴组织浸润的组织学评分[34]已广泛用于组织病理学评价。对病灶进行足够数量的活组织检查对于准确诊断和排除弥漫性大B细胞淋巴瘤的可能性都很重要，Fischbach建议至少需要10次活组织活检[35]。除了组织病理学，B细胞标记物的免疫染色也有助于诊断[36]。

图胃MALT淋巴瘤

在MALT淋巴瘤中观察到的基因改变有助于诊断疾病和预测抗生素治疗的反应，如下所述。这些改变的存在或不存在可通过逆转录聚合酶链反应或荧光原位杂交诊断[36]。胃MALT淋巴瘤的临床分期是根据卢加诺国际会议分类定义的[37]，或是修改过的安阿伯分期系统[36]。前者以影像学检查为主，后者考虑胃壁浸润深度。因为病变的深度与抗生素治疗的反应性相关[33]，后者可能更好地反映预后比前者，但验证的前瞻性研究是必要的。

诊断HP感染的方法有很多种[38]。为了排除假阴性结果的可能性，将不同的方法结合在一起总是很重要的，通常是将无创和有创方法（如尿素呼气试验和组织病理学）相结合。对于胃黏膜极度萎缩的患者和服用质子泵抑制剂（PPI）的患者，我们也必须意识到假阴性结果的可能性。最近，放大内镜在检查胃肠道病变中的作用已受到重视[39]和放大内镜窄带成像（M-NBI）被认为是诊断胃MALT淋巴瘤的有用技术[32,40，41]。有趣的是，野中等人[41]M-NBI不仅可用于检测胃MALT淋巴瘤，而且可用于评价其对根除治疗的反应。这些额外的信息是非常有帮助的，因为在HP阴性的胃MALT淋巴瘤根除治疗后，往往不容易判断患者是否应该接受二线治疗。

治疗

所有胃MALT淋巴瘤患者都被认为有抗生素治疗的适应症，无论其临床分期如何[36,42]。标准的抗生素治疗包括阿莫西林、克拉霉素和PPI的组合[43]。根据以前的报道，大约75%的HP阳性胃MALT淋巴瘤通过根除这种细菌成功治疗[6,7]。然而，由于HP的耐药性不断增加，许多替代疗法被提出，如采用甲硝唑代替克拉霉素治疗[44]。HP阴性胃MALT淋巴瘤的一线治疗也是抗生素治疗[36]。即使在没有HP感染的情况下，一些研究报道，一定比例的患者对这种抗生素治疗有反应[3,4，14，30，45-52]。

Raderer等人[4]报道6例HP阴性胃MALT淋巴瘤患者中有5例对抗生素治疗有反应（1例部分缓解，4例完全缓解），对应的改善率为83%。这是HP阴性胃MALT淋巴瘤中报告的最高响应率。在他们后来的研究中，反应率降至46%[52]，但与其他报告相比仍相对较高[3,46-50]。与这些报道相反，早期的研究报道HP阴性胃MALT淋巴瘤对抗生素治疗无效[14,30，45]。这种差异的一个可能的解释可能是抗生素治疗和治疗的判断之间的时间跨度不够。例如，Ye等人[14]中位时间7.5个月（范围：4-12个月）判断抗生素治疗无效。然而，在我们的研究中，抗生素治疗后达到完全缓解的中位时间跨度为6个月，我们经历了一些需要24个月或更久才达到缓解的病例[47]。Raderer等人[52]还注意到，虽然大多数患者在3-9个月内对抗生素治疗有反应，但他们确实经历了一个需要36个月才达到完全缓解的病例。然而，需要进一步研究来解释这种差异的原因。

在反应性预测因素方面，多重病变[49]、胃近端和远端病变[50]和t(11；18)(q21；q21)[50]的存在是对抗生素治疗无反应的预测因素。我们以前曾报道过17例HP阴性胃MALT淋巴瘤患者中有5例使用抗生素和PPI对治疗有反应，5例中有3例有单一病变，而所有无反应者均有多处病变[49]。同样，Choi等人[50]报告说，无反应者在胃近端和远端都有病变，尽管他们没有区分病人的HP感染状况(应答者40人中有2人，无应答者15人中有4人)。对于t(11；18)(q21；q)易位，3例HP阴性胃MALT淋巴瘤患者中有2例表明对抗生素治疗有反应，而其余患者则没有[50]。其他研究也报道，胃MALT淋巴瘤患者t(11；18)(q21；q21)对抗生素治疗更耐药[6，12]。由于这种易位在HP阴性胃MALT淋巴瘤[12，14]中更常见，因此需要考虑到这一点。

HP阴性的胃MALT淋巴瘤对抗生素治疗反应的原因尚不清楚，但有几种可能的推测。如上所述，有一种推测认为，这些患者感染的是HP以外的细菌，而针对HP的抗生素根除治疗能够根除这种非HP[24]。另一种解释是克拉霉素（包括在根除药物中）通过其免疫调节作用影响患者的免疫系统[53,54]。然而，需要进一步的研究来阐明这一反应所涉及的机制。

以前，当抗生素治疗被认为无效时，放疗被用作HP阴性胃MALT淋巴瘤的一线治疗[55]。根据Zullo等人的研究[56]胃MALT淋巴瘤对放疗敏感，97.8%的抗生素耐药患者对放疗有反应，这些患者的化疗反应率也已描述[56]，抗CD20单克隆抗体与化疗相结合，据报道给出了有希望的结果[57,58]。然而，目前对于抗生素治疗无效的患者并没有共识。由于该疾病是惰性的性质，出现并发症是可能的[59,60]，如果没有进展[2,36，52]，“观察和等待”的策略可能是有效的。

结论

最近对HP阴性的胃MALT淋巴瘤的研究表明，根除HP治疗在这种疾病的患者中是有效的，可以被认为是一种一线治疗。

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