IgG4相关性疾病神经系统损害研究进展

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种原因不明的慢性自身免疫介导的炎症性、纤维化性疾病，最早于年由学者在自身免疫性胰腺炎（AIP）与IgG4阳性浆细胞的关系中被提出。年Kamisawa等发现在AIP患者中，IgG4＋浆细胞不仅存在于胰腺，也出现在胆管、胃肠黏膜、涎腺和淋巴结等部位，从而认识到IgG4-RD是一种全身性疾病，并首次引入了IgG4系统性疾病的概念。年AutoimmunRev杂志将其正式命名为IgG4-RD。

IgG4-RD神经系统受累很少见，以硬脑膜炎和垂体炎最为常见，血管源性水肿和炎性假瘤继发脑实质损害少见，中枢神经系统和周围神经病变更为罕见。其可孤立发生，但多伴有多系统损害，诊断时应综合患者病史、实验室检查、影像学、脑脊液分析、组织病理学等。其对糖皮质激素治疗敏感，但易复发，治疗时可能需加用节制激素药物（SSA）或者利妥昔单抗（RTX）。本文就IgG4-RD神经系统损害的临床表现、诊断以及治疗展开综述。

一、IgG4相关性神经系统疾病

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1IgG4相关性肥厚性硬脑（脊）膜炎

异常的硬脑膜增厚常出现在脑膜瘤、脑膜癌瘤病、低颅内压和结核等疾病中，其他少见的病因包括系统性自身免疫性疾病（如肉芽肿性多血管炎、类风湿关节炎和结节病等）、真菌感染、囊虫病、梅毒等。近年来，随着人们对IgG4-RD的不断认识，IgG4相关性肥厚性硬脑膜炎（IgG4-RHP）于年首次被提出。该病为一种以局部或弥漫性炎症和脑膜增厚（主要是硬脑膜）为特征的肥厚性硬脑膜炎，很少累及大脑和脊髓。IgG4-RHP从本质上考虑是一种自身免疫相关性疾病，主要是由B淋巴细胞和T淋巴细胞介导的慢性炎性激活成纤维细胞，出现胶原沉积，从而导致的硬膜肥厚。在日本进行的一项调查中，肥厚性硬脑膜炎的患病率为0.／10万，其中由IgG４-RD引起的肥厚性硬脑膜炎占8.8％，仅次于与嗜中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关的硬脑膜炎。临床上，IgG4-RHP较为罕见，多分布在亚洲国家，有数据表明在所有IgG4-RD中IgG4-RHP不足1％。也有学者统计了从年开始的IgG4-RHP患者例数，共报道33例，包括广泛静脉窦受累、大脑表面、镰区和颅底等，但不除外其发病率被低估的可能。IgG４-RHP多呈亚急性起病，在男性中更为常见（男：女＝1∶0.17），平均发病年龄为56.7岁。

IgG4-RHP的症状多无明显特异性，主要因病灶局灶性或弥漫性累及硬脑膜，压迫邻近神经或血管所致，可引起局部压迫症状（如脑神经麻痹）或更多弥漫性症状（如头痛、癫痫发作及认知衰退等）。其中，头痛（50％）和脑神经功能障碍（45％）是最常见的症状，癫痫发作也较为常见（18％）。IgG4-RHP的局部压迫症状取决于解剖位置，几乎所有的脑神经均可受累：累及海绵窦或眶上裂，可能表现为脑神经麻痹、视力改变等；累及颅中窝、大脑镰、小脑幕和后颅窝等部位时，会导致相应脑神经受损或小脑性共济失调等症状；椎管内病变多出现在颈椎和胸椎水平，可出现神经根病变、肢体麻木或括约肌功能障碍。在年，Lu等回顾性分析了33例经活体组织检查确诊的IgG4-RHP病例，其临床表现为：头痛（67％）、脑神经麻痹（33％）、视力障碍（21％）、运动障碍（15％）、肢体麻木（12％）、听力下降、癫痫发作和认知功能下降等。其中48％的患者有全身受累，主要累及骨、唾液腺、肺、肾脏、眼眶假瘤和腹膜后纤维化等组织或器官，而表现出多种多样的临床症状，提示症状学对该病的诊断鉴别作用有限。

IgG4相关性硬脊膜炎报道较少，病理表现为局部或弥漫性硬脊膜增厚，多发生在颈椎和胸椎，可压迫邻近组织；常见于老年男性患者，临床症状无特异性，以局部疼痛和脊髓受压为主，病理学检查是诊断该病的“金标准”，MRI检查对该病有一定诊断作用。大多数患者对糖皮质激素反应良好。

2IgG4相关性垂体炎

IgG4相关性垂体炎是指浆细胞浸润垂体／垂体柄导致垂体功能改变或占位。国内对该病的病例报道甚少。其多见于中老年男性，可引起临近组织损害，最常见的表现为垂体功能减退和内分泌功能紊乱。

临床表现包括：鞍区占位效应引起的头痛、视野缺损、视力下降、复视等；腺垂体功能减退、中枢性尿崩症、高泌乳素血症，其可同时或孤立存在。垂体分泌失调可出现全身倦怠乏力、食欲下降、体重减轻、烦渴、闭经及性欲减退等，但都不具备特征性，应注意除外继发性病因，如朗格汉斯细胞组织细胞增生症、结节病、韦格纳肉芽肿、感染、肿瘤及医源性因素如应用干扰素或抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-４）等引起的垂体炎可能。

影像学上主要表现为垂体弥漫性增大、垂体增强扫描明显强化，部分患者可出现垂体柄增粗，压迫视交叉。MRI可见鞍区肿物和（或）垂体柄增粗，病灶T2相为高信号，T1加权呈均匀对比强化。

孤立的IgG4相关性垂体炎非常少见。Bando等筛选了例确诊为垂体炎和／或尿崩症的患者，其中仅30％诊断为垂体炎，22％垂体功能减退或尿崩症，4％诊断为垂体功能减退症和尿崩症。Bernreuther等研究发现，IgG4相关性垂体炎早期多被诊断为原发性垂体炎如淋巴细胞性垂体炎、肉芽肿性垂体炎，而仅41.4％诊断为原发性垂体炎者满足IgG４-RD诊断。由此可见，IgG4相关性垂体炎早期诊断存在很大难度，目前其诊断多采用排除法，Leporati等标准虽尚未被独立验证，却已投入广泛应用。对于临床特点、内分泌激素水平及影像学方面高度怀疑该病者，应注意除外其他神经系统疾病，并排除继发性病因方可诊断。

IgG4相关性垂体炎极易误诊为垂体腺瘤。垂体MRI检查可协助鉴别，后者多表现为非对称性垂体柄移位，且增强扫描未见明显强化。当然，其诊断“金标准”仍为病理诊断。治疗上糖皮质激素是首选，在抗炎同时外源性补充肾上腺皮质激素，弥补肾上腺皮质功能不全并改善垂体功能。病程较长、垂体发生纤维化后对激素治疗反应不佳，此时可加用免疫抑制剂或新型抗肿瘤药如RTX。

3IgG4相关性炎性假瘤

炎性假瘤是一种非特异性慢性增殖性炎性反应，病因多样，表现似肿瘤但本质是炎性反应，可累及任何组织和器官，但最常发生于眼眶、涎腺、肺脏、肾脏、淋巴结和腹膜后腔。由于炎性假瘤常易与肿瘤或结节等混淆，影像学上不易明确判断，故鉴别诊断仍应以病理检查为金标准。IgG4相关性炎性假瘤组织病理可见透明结缔组织，局部淋巴、浆细胞浸润，有或无嗜酸性粒细胞。其神经系统损害虽不常见却可引起脑膜、脑室、顶颞叶、脑垂体、脑神经及脊髓等损害，是否出现症状、症状表现及严重程度取决于病灶解剖位置和局部受压情况。组织活检证实，若无炎性假瘤形成，脑损害几乎很少发生，而其发生常与硬脑膜炎或IgG4-RD关系密切。

目前临床报道的IgG4相关性炎性假瘤病例以眼眶假瘤居多，亦有累及其他脏器的报道。如Zen等报道了9例IgG4相关肺脏炎性假瘤患者，Nishikawa等发现了1例54岁的肺和肾脏并发的炎性假瘤患者，Moss等报道了2例中枢神经系统IgG4相关炎性假瘤病例且对吗替麦考酚酯治疗显效。上述病例多数均经手术治疗，少数未手术者经糖皮质激素或免疫抑制药治疗后有效。目前IgG4相关性中枢系统炎性假瘤的诊断和治疗尚无统一标准，临床病例少，治疗经验有限，遇到此类患者时，应谨慎鉴别排除肿瘤或结节性良性、炎性病变，糖皮质激素或免疫抑制剂可缓解病情，必要时应及时行手术治疗，完善病理活检明确病因以行对因治疗。

4IgG4相关周围神经病变

典型IgG4相关周围神经病变常发生在眼眶或椎旁区域，起病隐匿，无疼痛感，症状不明显，对激素敏感，应注意与淋巴瘤、神经源性肿瘤、结节病及特发性炎性假瘤鉴别。放射学上表现为神经周围软组织肿块。少数病例免疫组化中可找到大量IgG4+浆细胞为主的淋巴浆细胞浸润并伴有显著的嗜周围神经鞘性。Inoue等回顾研究了例IgG4-RD患者发现21例存在周围神经病变患者中仅7例确诊IgG4-RD。1篇关于IgG4-RD出现神经病变的报道描述了1例55岁经免疫组化确诊为IgG4-RD的老年男性患者，其神经病变主要以多发性单神经炎为表现，电生理检查结果支持轴突性神经病。腓肠神经免疫组化显示大量IgG4+浆细胞浸润并伴有显著周围神经鞘胶原纤维增生及中度有髓纤维缺失，但未发现血管炎的证据。口服泼尼松后有效，症状很快改善。

目前IgG相关性周围及中枢神经病变的资料十分有限，临床诊断率低，单一发病少，亦无统一的诊治标准。治疗上多参考IgG4-RD的治疗办法。

二、检查及诊断

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IgG4-RD的主要临床特点如下：（１）一个或多个器官或组织肿胀增大，形似肿瘤；（２）IgG4阳性浆细胞大量增生导致淋巴细胞增生性浸润与硬化；（３）血清IgG4细胞水平显著升高（＞mg／L），IgG4阳性浆细胞在相关受累组织中占总淋巴细胞的50％以上；（４）对糖皮质激素治疗反应良好。

1实验室检查

早在年日本学者就在AIP患者的血清中发现了IgG4浓度升高，因此将血清IgG4浓度视为该类疾病的诊断标志物。但随着对IgG４-RD认识的不断加深，有学者发现仅有70％～80％的IgG4-RD患者存在血清IgG4水平升高，但是IgG4水平正常也不能除外该病。与此同时，IgG4水平升高也可见于炎症性、过敏性疾病、癌症、感染，以及5％的健康人群。研究发现，在多器官受累的IgG4-RD患者血清中IgG4浓度往往更高，当血清IgG４＞mg／L时，基本不考虑恶性肿瘤可能。因此IgG4-RD与血清IgG4水平并不一致，现已不将血清IgG4水平作为该病诊断的必要指标。关于IgG4在疾病中的作用尚不明确，但IgG4的浓度可能与疾病的活动相关，因此其可以作为判断疾病活动度和预测早期复发的指标。由此我们可知，除IgG4-RD外，还有多种疾病可以出现血清IgG4水平升高、组织病理IgG4+浆细胞浸润，在临床工作中对于IgG4-RD患者，我们必须进行全面、系统的评估，同时尽量建议完善活检，以除外恶性肿瘤和其他模拟IgG4-RD的疾病，为疾病的早期诊断与治疗做好准备。除了血清IgG4水平外，血清总IgG、IgE、嗜酸性粒细胞、红细胞沉降率、超敏C反应蛋白等炎性标志物也与IgG-RD相关，但无特异性。

2脑脊液检查

脑脊液分析对IgG4-RD的诊断具有特别意义，它可以提供关于IgG4鞘内合成的具体信息，为疾病的鉴别诊断提供可能性。在IgG4-RHP患者的脑脊液检查结果中，葡萄糖浓度通常正常，蛋白水平正常或轻度增高，同时伴有不同程度的淋巴细胞增多。然而这样的结果并不能区分原发性或IgG4相关性继发性硬脑膜炎。Della-Torre等研究了3例确诊为IgG4相关性硬脑膜炎患者的脑脊液，发现所有脑脊液标本均带有以高IgG4指数为基准的寡克隆区带，并且这个IgG4水平在经治疗后均恢复正常。Della-Torre等又将这3例患者的检查结果与9名健康人和21例肥厚性硬脑膜炎患者进行比对，最终认为脑脊液IgG4的水平可作为诊断工具，当血脑屏障破坏时，血清和脑脊液的IgG4水平一致。

3影像学

IgG4-RD的影像学表现因受累器官不同而异，且不具有特异性，头MRI检查是IgG4-RHP的首选检查，病灶在T1上表现为等信号或稍低信号，在T2加权像上呈相对低信号，周围可见散在高信号，提示淋巴浆细胞浸润型炎症。IgG4相关性垂体炎的MRI显示鞍区肿物和（或）垂体柄增粗，而激素治疗后垂体肿物会缩小，临床症状改善。IgG4-RD累及眼附属器时，典型的影像表现为双侧泪腺弥漫性对称性肿大，或眶内出现边界清晰的软组织肿块，密度、信号均匀，多伴有双侧眼外肌和（或）眶周神经的受累增粗。也有报道称18氟-氟代脱氧葡萄糖（F-FDG）正电子发射计算机断层显像（PET-CT）对IgG4-RD存在潜在的诊断作用，与CT相比，其检查率近70％。但PET对于微小病灶、颅内病变和肺部弥漫性疾病等疾病的敏感度较低，而对大唾液腺、淋巴结以及大血管病变的检测更为敏感。

4组织病理学

特征性的病理学改变是诊断IgG4-RD最可靠的证据，因此活检才是IgG4-RD诊断的“金标准”。有共识指出，IgG4-RD的主要特征包括：（１）大量淋巴浆细胞浸润：其中浸润的淋巴细胞主要为T细胞；（２）席状纤维化：是指成纤维细胞或肌成纤维细胞由中心向四周呈放射状排列；（３）闭塞性静脉炎：是指由于大量淋巴细胞和浆细胞浸润导致静脉管腔闭塞。诊断IgG4-RD主要依靠上述病理学特征，而组织中IgG4浆细胞计数及IgG４+／IgG+浆细胞比值为次要但必备条件，当具备2个及2个以上主要标准，且IgG4＋浆细胞明显增多时，高度提示IgG4-RD。

5诊断标准

IgG4-RD的诊断标准于年由日本小组提出（表1～3）

三、治疗

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目前对于临床IgG4-RD的发病机制仍不完全了解，因此尚无统一的诊治指南。归纳总结已有报道，对于所有有症状的、活动性IgG4-RD患者临床上均需进行治疗，部分无症状的患者也需进行治疗。糖皮质激素是治疗IgG4-RD的一线用药，对于多数早期患者有效，有助于缩短症状缓解的时间，同时可以改善外分泌腺的功能，其治疗AIP的推荐方案是：起始泼尼松龙剂量为30～40mg／d，或0.67mg·kg-1·d-1，维持2～4周后开始减量，每2周减10～20mg／d，20mg／d维持2周后每2周减5mg，同时建议小剂量激素维持3年，同时动态监测患者症状、血清学、影像学指标以调整剂量。对于IgG4-RHP的治疗，美国采用甲泼尼龙40～80mg／d，共4周，然后逐渐减量。日本则是甲泼尼龙0.6mg-1·kg-1·d，共2～4周，此后改为口服，并每2周减5mg，最终以2.5～5mg维持3年。也有术后使用甲泼尼龙琥珀酸钠mg冲击治疗IgG4相关性硬脊膜炎，并逐步量，最终患者症状有所缓解的案例。

对于部分患者，糖皮质激素单药治疗可能无法控制病情，且长期使用激素会造成严重的不良反应，有关长期类固醇的使用、激素抵抗、激素减量后疾病复发所导致的并发症均已被报道，所以建议部分患者在疾病早期联合使用免疫抑制剂治疗；而对于部分复发或难治性患者，临床可选择B细胞清除剂（利妥昔单抗）治疗，该药可与体内B细胞结合，引起Fc受体介导的细胞溶解，从而耗尽体内的B细胞，使患者临床缓解，并快速降低血清IgG4水平。如果患者疾病复发，可再次给药起始剂量糖皮质激素治疗，对于单纯复发者，再次治疗应联合免疫抑制剂。

药物的治疗效果也因受累器官的病变时期而异，尤其是受累器官的纤维化度。故对于已经形成纤维化的患者，对糖皮质激素和免疫抑制剂的反应较差，因为未经治疗的IgG4-RD的发展趋势通常是从淋巴浆细胞炎症发展到广泛纤维化，这也是激素早期治疗有效的原因所在。但也有研究显示，组织病理类型与治疗反应无关，激素对广泛纤维化病变的患者也有效。

四、结语

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IgG4-RD是近年来新认识的一类疾病，其发病机制尚不清楚，相关性神经系统疾病临床少见，但临床表现多样，诊断困难，因此临床上误诊、漏诊率极高。该病对激素的治疗反应好，尤其是在疾病早期，这就更需要临床医生提高对此病的认识，做到早期诊断、早期治疗。期待不久的将来有更多IgG4-RD和其神经系统相关疾病的有关指南推出。

来源：中华神经科杂志.

作者：张微观刘崔俐刘静怡张海宁等

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