益赛普治疗戈利木单抗及阿达木单抗均无效的

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益赛普治疗戈利木单抗及阿达木单抗均无效的强直性脊柱炎患者1例

姓名：周某某性别：男年龄：58岁籍贯：浙江宁波

▍主诉：多关节及腰背痛1年余

▍诊疗经过：

患者1年余前无明显诱因下出现左膝关节肿胀伴疼痛，呈持续性，程度较剧，性质为胀痛，当时无畏寒发热，无皮疹，无尿频尿急，无腹痛腹泻等不适，后左膝肿痛加重，并逐步出现腰背及全身四肢肌肉酸痛，无其他关节肿胀，影响行走活动、睡眠及日常生活，.07至当地“中医诊所”予以针灸治疗（具体不详）症状稍有改善。但数天后症状反复，患者左膝关节肿痛明显，腰背及全身四肢肌肉酸痛剧烈，严重影响活动及日常生活。.07.28医院急诊，查：“C反应蛋白60.57mg/L；类风湿因子：阴性；自身抗体：ANA：1:，胞浆纤维+核颗粒型；体液免疫：免疫球蛋白G：23.30g/L。”，诊断为“腰背痛”，予以“布洛芬胶囊、头孢克洛”等抗炎止痛治疗后患者上症稍有缓解。

.8.7出现左足第2、3足趾肿胀及疼痛，程度较剧，其他症状同前，遂至“医院骨科”住院，查“左膝关节MRI平扫：左髌股关节退行性骨关节病。左膝内外侧半月板前、后角II度损伤变性。左膝内侧副韧带、髌韧带损伤。关节腔及周围滑囊积液。腘窝区腓肠肌内侧头肿胀。”，予以左膝关节抽液及玻璃酸钠针注射治疗数次，并辅助以“小针刀”治疗，但效果不佳。患者上症持续存在，医院就诊及治疗效果均不佳。

.9.25患者至“医院风湿科”住院，查：“血沉：mm/H；血常规：白细胞计数10.8*10^9/L，中性粒细胞分类66.9%，红细胞计数2.60*10^12/L，血红蛋白75g/L，血小板计数*10^9/L；肝肾功能无殊；肿瘤指标：铁蛋白.4ng/ml，余无殊；C反应蛋白.3mg/L；自身抗体+ANCA：均阴性；T-SPOT：阴性；类风湿因子：阴性；HLA-B27：阳性。骨髓涂片：红系增生，铁染色阳性，细胞可见少数病态改变。骨髓穿刺：骨髓活检提示：粒红比例可，红系形态尚可，粒系畸形核偶见，巨系数量形态可，未见明确淋巴瘤细胞。”，诊断考虑“1.骨髓增生异常综合征可能2.贫血”，患者出院口服抗炎止医院血液科随访。

年10月初患者出现右膝关节肿胀及疼痛，程度及性质同左膝关节，其他症状同前，.10.14医院风湿科住院，查“血常规：白细胞计数6.0*10^9/L，中性粒细胞分类55.6%，红细胞计数3.24*10^12/L，血红蛋白94g/L，血小板计数*10^9/L；血沉：98mm/H；C反应蛋白59.2mg/L；肿瘤全套：铁蛋白.6ng/ml，余无殊；自身抗体：ANA：1:，核颗粒型；ANCA：均阴性；类风湿因子及抗环瓜氨酸多肽抗体：均阴性，过敏原检测：阴性。骨盆MRI平扫：双侧骶髂关节面显示毛糙，关节间隙宽窄不一，两侧骶髂关节面下见斑片状长T1长T2信号，左侧为著。两侧髋关节对称，髋臼窝及股骨头关节面光整，关节面下骨质未见异常信号，关节间隙未见增宽及狭窄，双侧髋关节腔可见少许积液信号，两侧闭孔外肌及左侧股中间肌可见多发小片絮状稍长T2信号。两侧腹股沟多枚稍大淋巴结信号，左侧为著。结论：两侧骶髂关节炎改变，左侧为著。请结合临床及实验室检查，必要时复查。双侧髋关节腔少量积液。两侧闭孔外肌及左侧股中间肌异常信号，水肿？请结合临床及复查。右膝正侧位X片:右胫骨髁间隆起及髌骨上极骨质增生。颅脑平扫+增强：目前颅脑MRI平扫未见明显异常信号。必要时复查。双侧下鼻甲肥大。副鼻窦炎症。双侧乳突炎。复查骨髓穿刺及活检：未见明显异常（具体报告未见）”，结合.10.25宁波市九院外送髓系血液疾病34种高频基因突变筛查、MDS-FISH检测结果显示：未见明显异常。诊断考虑：1.脊柱关节病2.骨髓增生异常综合征？3.贫血，予以“美洛昔康片、戈利木单抗针50mgih每月1次”抗炎及靶向治疗后患者多关节肿胀较前逐步消退，多关节、腰背及四肢肌肉疼痛逐步缓解，患者可自行缓慢行走。.11.29复查：“血常规：血红蛋白g/L；血沉：46mm/H；C反应蛋白4.04mg/L；铁蛋白.6ng/ml”，予以“戈利木单抗针50mgih”第二针治疗。

.1.10患者上述症状再次反复，性质程度同前，.01.17复查“血沉：mm/H；C反应蛋白66.91mg/L”，方案调整为“阿达木单抗针40mg每两周1次ih”，但效果不佳，第二次阿达木单抗针治疗后患者出现低热，体温37.8℃，后因“新冠肺炎”疫情患者长期卧床在家未就诊，发作严重时自行口服“双氯芬酸钠片”等抗炎止痛药缓解症状。

.04患者医院骨科及风湿科就诊，查“左膝关节MRI平扫+水成像：1.左膝关节散在骨髓水肿；2.左膝关节退变伴髌股关节病，局部骨软骨损伤、半月板及韧带肌腱变性；3.左膝内侧半月板、外侧半月板撕裂；4.左膝前后交叉韧带损伤变性；内侧副韧带股骨端损伤；5.左膝关节腔积液，滑膜增生，周围软组织肿胀，股四头肌腱远端及髌腱变性。血清免疫固定电泳未见明显异常。”，具体诊断不详，多次予以“关节穿刺+玻璃酸钠液注射”，口服“依托考昔片、硫酸氨基葡萄糖胶囊”抗炎及修复关节软骨治疗，但效果均不佳。

.5患者出现左手第四近端指间关节持续性肿胀及疼痛，较剧，性质为胀痛，医院复查：“血常规：血红蛋白g/L；血沉：76mm/H；C反应蛋白30.55mg/L”，口服“美洛昔康片”症状无明显缓解。

.6.15患者双膝关节、左手第四近端指间关节肿胀、局部皮温升高、疼痛明显，双髋关节、腰背及四肢疼痛剧烈，影响行走活动及日常生活，随至我院住院，查：“-06-16血常规五分类：白细胞计数：6.4*10^9/L，中性粒细胞分类：0.，红细胞计数：3.32*10^12/l，血红蛋白：93g/L，血小板计数：*10^9/L。快速血沉：90.0mm/h。超敏C反应蛋白：.42mg/L。体液免疫功能：免疫球蛋白G：19.29g/L。-06-17HLA-B27基因分型：B亚型：+。抗环瓜氨酸肽抗体、类风湿因子、抗O、自身抗体检测、抗中性粒细胞抗体、基底膜抗体：未见明显异常。胸部CT高分辨率扫描（HRCT）：两肺散在少许慢性炎症改变,VP-RADS1类；两下胸膜略增厚，建议必要时复查。-06-19骨盆MR平扫：骶髂关节炎性病变，请结合临床及近期复查。双侧圆韧带损伤、右侧为著。双侧闭孔外肌少许水肿。骨髓细胞检查分析:增生性骨髓象,红系增生活跃内外铁不缺。骨髓活检：镜下所见：骨髓增生不均一，部分区增生极度低下（＜10%），部分区增生较低下（10%-20%），粒红比例大致正常，粒系各阶段细胞可见，以中幼及以下阶段细胞为主，嗜酸粒细胞可见，红系各阶段细胞可见，以中晚幼红细胞为主，巨核细胞偏少，分叶核为主，偶见胞体小、分叶少的巨核细胞；少量淋巴细胞浆细胞散在分布；网状纤维染色（MF-0级）。结论：（骨髓，活检）骨髓增生不均一，粒红巨三系细胞可见伴巨系细胞形态轻度异常，形态学未见原始细胞及异常淋巴细胞增多，请结合临床及其他检查进一步明确诊断。特殊染色：A片：HGE染色（+）、Masson（-）、PAS（+）、铁染色（+）、Ag染色（-）。”，查体：脉搏61次／分，呼吸18次/分，血压／87mmHg，体温36.7℃，神志清，精神可，全身浅表淋巴结未及肿大；双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，心率61次/分，心律齐，病理性杂音未闻及。腹部平坦，无肌卫，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，墨菲氏征阴性，移动性浊音阴性，肠鸣音3-4次/分，脊柱无畸形，腰背部压痛明显，翻身及坐起困难；双侧4字试验阳性，双膝关节、左侧第四近端指间关节肿胀、压痛，局部皮温升高，关节活动受限，四肢肌肉压痛，行走活动受限。肌张力正常，四肢肌力5级，神经系统无异常。诊断为：强直性脊柱炎，予以“美洛西康片+益赛普针25mg每周2次ih”抗炎及靶向治疗，患者上诉多关节肿痛、腰背及四肢疼痛症状逐步缓解，患者可自行缓慢行走，.6.27复查：“血常规五分类：红细胞计数：3.73*10^12/l。血红蛋白：g/L。超敏C反应蛋白：11.64mg/L。快速血沉：46.0mm/h。”，炎症指标逐步下降。患者出院后规律治疗及随访，一般情况可，上诉多关节肿胀基本消退，关节、腰背及四肢疼痛逐步好转，不影响睡眠及日常生活。

.9.22复查：超敏C反应蛋白：2.97mg/L。快速血沉：12.0mm/h。血常规五分类及肝肾功能无殊。

讨论

英夫利西单抗、戈里木单抗、阿达木单抗等单抗类药物作用靶点主要针对肿瘤坏死因子(TNF)-α，而依那西普的作用靶点不仅拮抗TNF-α，还能有效拮抗TNF-β。在强直性脊柱炎患者的炎症反应中TNF-α及TNF-β均起着重要作用；TNF-β在部分AS患者炎症反应中甚至起着核心作用。因此，当单抗类生物制剂无效时，亦可以考虑更换为依那西普（益赛普），同时拮抗TNF-α及TNF-β。

医师介绍：

彭勇

?中国科医院风湿免疫科主治医师

?浙江省医师协会风湿免疫科医师分会青年委员

?主持省医药卫生项目1项，宁波市自然科学基金1项，发表论文数篇，获得国家专利9项

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