摘要：系统性EB病毒阳性T细胞淋巴增生性疾病（EpsteinBarrviruspositiveTcelllymphoproliferativedisorders，EBV＋T-LPD）是WHO（2008）淋巴造血组织肿瘤分类中首次命名的一类EB病毒相干淋巴增生性疾病，该文对EBV＋T-LPD的主要临床病理学表现、诊断与鉴别诊断和病发机制及其研究进展等方面进行综述。

作者简介：

王觅，女，博士，讲师，医院皮肤科。

刘卫平，医院病理科。

李利，女，博士，教授，博士生导师，通讯作者，医院皮肤科。

EB病毒阳性T细胞淋巴增生性疾病（Epstein-BarrviruspositiveT-celllymphoproliferativedisorders，EBV＋T-LPD）是活化性细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxicTlymphocyte，CTL）表型的EB病毒感染细胞的系统性克隆性增生性疾病。曾用名有致死性EB病毒相干嗜血综合征、爆发性EBV＋T-LPD、类似组织细胞髓性状细胞增生症的爆发性儿童嗜血综合征、致死性淋巴组织细胞增生症等。该类疾病可发生于急性EBV感染以后不久或由慢性EBV感染性疾病发展而来。病情进展迅速，常伴多器官功能衰竭、败血症及死亡。该类疾病主要产生于亚洲，部份产生在美洲中部、南部和墨西哥等地。患者多为儿童和年轻人，也可发生于成人，无性别差异，常伴爆发性嗜血综合征。国外及境外相干的文献报导主要来自中国台湾、日本和中国大陆、韩国和墨西哥等地。该疾病较少见，国内外文献报导200余例。该文将从该疾病的命名与分类、临床病理学表现和免疫表型、医治与预后，病因及病发机制等方面进行综述。

1．命名和分类

EBV是8种人类疱疹病毒之一，该病毒无处不在。有研究表明，约90％的人群在儿时被感染。儿童的EBV感染多缺少临床表现，但也可有明显表现，如传染性单核细胞增多症（infectiousmononucleosis，IM）。虽然EBV是一亲B细胞病毒，EBV感染还与近1％的肿瘤有关，包括Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌、部份胃癌和平滑肌肿瘤、慢性活动性EBV感染、EBV相干嗜血综合征、EBV＋T细胞淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤／白血病和经典型霍奇金淋巴瘤等。

WHO（2008）淋巴造血组织肿瘤分类中首次列出了儿童EBV＋T-LPD，包括儿童系统性EBV＋T-LPD和种痘水疱病样T细胞淋巴瘤。种痘水疱病样T细胞淋巴瘤是一种惰性、EBV阳性的皮肤T细胞淋巴瘤，主要发生于儿童，也可发生于成年人，常伴对蚊虫叮咬的过敏反应或日光过敏等。Quintanilla-Martinez等报导种痘水疱病样T细胞淋巴瘤终究会进展为系统性EBV＋T-LPD。

2008年在美国华盛顿Bethesda美国国家卫生研究院（NIH）召开的“EB病毒淋巴增殖性疾病国际分类会议”上提出系统性EBV相干淋巴增生性疾病的组织学分型标准，也分别提出了B细胞性慢性活动性EBV感染，T细胞／NK细胞性慢性活动性EBV感染的诊断标准，和系统性EBV＋T-LPD的组织病理学分级等（表1）。

2．临床表现

1988年，Jones等报导3例慢性EBV感染者发展为外周T细胞淋巴瘤，患者伴随发热、肺炎、异常丙种球蛋白血症，和血象异常等表现；EBV壳抗原水平极度升高（＞10000）；初期蛋白＞640；EBNA≤40。EBV-原位杂交阳性；并检出EBV基因组克隆性和TCR基因克隆性重排。Cohen等报导来自日本的一项全国性研究，共有82例慢性活动性EBV（chronicactiveEBV，CAEBV）感染患者，其中男性42例，女性40例，平均年龄11.3岁（9个月～53岁）。所有患者均有外周血EBV-DNA水平升高，多数患者有系统性表现，如发热（93％）、肝脏肿大（79％）、脾脏肿大（73％）、血小板减少（45％）、贫血（44％）、淋巴结肿大（40％）；常有皮肤病变，其中蚊虫叮咬过敏占33％，皮肤瘙痒占26％，种痘水疱病占10％。Jin等对30例中国儿童的系统性EBV＋T-LPD进行回顾性分析，30例中男性19例，女性11例，平均年龄9岁，平均病程14个月。主要临床表现有发热、淋巴结肿大和肝脾肿大，皮损少见。少数患儿有蚊虫叮咬过敏和皮肤瘙痒表现。20例进行了随访，6例死亡。郑晓丹等回顾性分析20例中国成人系统性EBV＋T-LPD，男性15例，女性5例，平均年龄34岁。平均病程8.7个月；主要临床表现同儿童患者类似，17例进行了随访，11例死亡，平均生存期2.9个月。作者认为该组病例呈亚急性或慢性临床进程，预后不良或危及生命，患者多死于多器官功能衰竭和出血。

文献报导该疾病的临床特点以下：（1）发生于初次感染EBV的患者经常表现为爆发性临床进程，延续1～3周，有发热、贫血、肝功能异常、凝血病、皮肤瘙痒、中枢神经系统症状和肝脾肿大等，骨髓及次级淋巴器官组织中可见组织细胞吞噬红细胞现象，少见全身淋巴结肿大。EBV血清学检查EBNA阴性，VCAIgG阳性，提示约1／3的初次感染者呈VCAIgM阳性。（2）发生于有慢性活动性EBV-T／NK感染的患者时，从CAEBV-T／NK感染到系统性EBV＋T-LPD产生的平均时间35个月（3～264个月）。患者经历缘由不明的间隙性或持续性发热，数月或数年后产生种痘水疱病样皮疹。与初次感染EBV而产生该病的患者相比较，这些患者的临床病程不一，但大多数患者终究均死于该病。

3．病理形态学特点与免疫表型

初次EBV感染以后产生的EBV＋T-LPD与有CAEBV感染史者产生的同类疾病在病理形态学表现和免疫表型上有一定程度的差别。

从病理形态学表现来看，在初次感染EBV而产生该病的患儿主要表现为在骨髓、肝和脾脏中组织细胞增生及明显的红细胞吞噬现象，并伴小T淋巴细胞数量增加；在肝组织中，淋巴细胞在汇管区和肝窦内浸润，伴肝细胞内和毛细胆管淤胆、肝脂变和坏死。淋巴结病变的组织学表现不一，淋巴结结构保存或广泛破坏，相对一致的小、中等大小或大的淋巴细胞浸润，细胞核深染，核形不规则。可见上皮样组织细胞、小肉芽肿及坏死等。需要注意的是在很多病例中其浸润细胞学几近缺少异常性。

对有CAEBV-T／NK感染的患者，病变组织中浸润细胞的异型性不一，且与EBV感染细胞的分化状态有一定关系。淋巴结结构可部份或完全破坏，多形性细胞浸润，包括小至中等大小的淋巴细胞、浆细胞和组织细胞等，可见肉芽肿。淋巴细胞的异型性可能不明显，不典型淋巴细胞常表现为单形性，核圆形而深染，核仁不明显。皮肤活检见淋巴细胞主要在真皮上层的血管和附件周围浸润。

从浸润细胞的免疫表型来看，在原发性系统性EBV＋T-LPD中浸润的淋巴细胞主要是CD8表型的αβ型CTL，常表达CD2、CD3、TIA-1、granzymeB，不表达CD56；在发生于CAEBV-T／NK的病例，大多数细胞为CD4表型、CD4＋／CD8＋表型或CD8表型。

QuintanillaMartinez等报导5例发生于急性EBV感染后的爆发性EBV＋T-LPD及1例有类似表现但有长时间CAEBV史的病例。浸润细胞的表型是CD3、βF1、EBER均（＋）；CD4＋表型、CD8＋表型和CD4＋／CD8＋型各2例。所有病例均为TIA-1（＋）和CD56（－）。所有均为A型EBV；4例为野生型EBV-LMP；2例有30bp缺失。Kasahara等观察到在EBV相干嗜血淋巴组织细胞增生症主要是CD8＋T细胞；而在CAEBV主要是CD4＋T细胞；在IM中则主要是B细胞；在急性EBV-噬血淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）和CAEBV不同的病毒细胞相互作用提示了在两种EBV相干疾病中抗EBV感染的病发机制可能不同，这也与两者在临床表现上的不同有关。

4．诊断与鉴别诊断

正确诊断EBV相干淋巴增生性疾病需结合临床、免疫表型、基因型和形态学特点进行综合分析与判断。在临床上，对没有明确的先天或后天性免疫缺点或免疫抑制的儿童及年轻人，起病急，病情进展迅速，出现缘由不明的持续性或间隙性高热，肝、脾、淋巴结肿大，抗炎医治无效，应斟酌淋巴造血组织肿瘤的可能。加上EBV相干淋巴增生性疾病在我国较为常见，故因斟酌该疾病的可能。临床上，除进行外周血、骨髓检查，和搜索肿大的淋巴结并活检外，还应进行EBV血清学检查和EBV载量检测。系统性EBV＋T-LPD需与以下疾病相鉴别。

4．1　侵袭性NK细胞白血病侵袭性NK细胞白血病与儿童原发性系统性EBV＋T-LPD的临床表现类似，如增生的淋巴细胞存在EBV感染，和嗜血综合征。儿童系统性EBV＋淋巴增生性疾病可表现为具有欺骗性的良性细胞形态，但却呈侵袭性的临床进程。但是，侵袭性NK细胞白血病常见于成人，特别是年轻成人，肿瘤细胞表达NK细胞标记CD56，缺少克隆性T细胞受体基因重排。

4．2　CAEBV-T／NK感染T细胞和NK细胞的慢性活动性EBV感染包括一组具有不同侵袭性的临床综合征。对有CAEBV-T／NK史的患者，浸润细胞可缺少异型性或异型性很小，仅从形态学角度来区分慢性活动性EBV感染可能困难，EBER原位杂交和克隆性分析检测可避免误诊，但受样本和实验条件的限制。一些研究认为重症慢性活动性EBV感染实际上就是系统性EBV＋T-LPD。

4．3　HLHHLH也称巨噬细胞活化综合征（macrophageactivationsyndrome），为反应性病变，以全血细胞减少和巨噬细胞活化相干的全身性感染为特点。HLH可为家族性或散发性，前者病发多较早，可婴儿病发；后者可发生于任何年龄人群。HLH的共同特点是巨噬细胞和CD8＋CTL的系统性活化。活化的巨噬细胞吞噬骨髓中血细胞的前体细胞，且巨噬细胞和淋巴细胞释放的介质又抑制造血并产生系统性炎综合征。其结果是全血细胞减少和休克征象，有时也称“细胞因子风暴”（cytokinestorm）或系统性炎反应综合征。临床上，多数患者表现为急性发热，肝、脾肿大，骨髓检查可见红细胞吞噬现象。实验室检查示贫血、血浆铁离子和可溶性IL-2受体水平明显增高，肝功能异常，部份患者可伴发DIC。若不医治，将迅速产生多器官功能衰竭、休克与死亡。HLH最重要的诱因是感染，特别是EBV感染，临床上常以EBV相干LPD并发症而出现。家族性HLH与几种基因突变有关，后者影响了CTL和NK细胞的细胞毒性颗粒的正常功能与效率，但其致病机制尚不清楚。

4．4　老年人EBV＋T-LPD该病罕见。最近有文献描写老年与儿童和年轻人EBV＋T-LPD有类似的临床病理学表现，但也存在某些不同，如常有全身性淋巴结肿大；缺少CAEBV-T／NK感染史；救治时鲜有嗜血和骨髓累及等。患者常有乙型肝炎或丙型肝炎历史，提示机体抗病毒感染的T细胞免疫失调。

5．医治

目前，对系统性EBV＋T-LPD的医治还缺少有代表性的指南，关于该疾病医治相干的文献报导不多，所采取的医治手段多种多样，包括抗病毒、免疫调节剂（IFN-a，IL-2）、糖皮质激素、化学药物、EBV特异性CTL、骨髓移植、母体淋巴细胞输入和对症和中药医治等，但多数病例疗效欠佳。

干扰素医治是最常采取的医治手段。Sakai等报导一组CAEBV病例，患者在使用了干扰素α医治后病情迅速好转，说明干扰素α医治有效，可能呈限制EBV＋T-LPD和EBV＋B-LPD的克隆性演进，虽然不能根治EBV的增殖。Lin等报导5例儿童EBV＋外周T细胞淋巴瘤，4例在确诊后2～7个月内死亡，1例接受同种骨髓移植，后者已无病生存22个月。日本EBV研究协作组的研究表明：造血干细胞移植可清除EBV感染的细胞，重建EBV特异性细胞免疫，且具有移植物抗肿瘤效应，但出现移植相干并发症的风险高，5年生存率为53％。

Wang等采取大剂量母体血淋巴细胞输入医治了5例儿童的非移植相干EBV＋T-LPD。输入后3～10天内患儿症状均有改良，3例完全减缓；2例部份减缓，均未出现移植物抗宿主病。

6．预后相干因素

对初次感染EBV而产生的系统性EBV＋T-LPD患者常表现为爆发性临床进程，所有患者在确诊后几天或几个月内死亡。对有慢性活动性EBV-T／NK感染者，其临床病程较长，但是大多数患者会在1年内死亡。死因多为DIC、多器官衰竭和败血症，影响预后的因素以下。

6．1　外周血干扰素α水平Mori等对循环血液中干扰素α水平与EBV＋T细胞和NK细胞肿瘤的关系。患者的干扰素α水平明显高于对比组；带有EBV基因组患者干扰素α水平高于EBV－外周T细胞（P＜0.001）。研究者认为监测血干扰素α水平可能是1有用的预后因子。

6．2　外周血EBV-DNA载量　Au等采取qPCR法对39例EBV＋淋巴瘤患者进行外周血EBV-DNA载量检测，在所有EBV＋淋巴瘤，诊断时EBV-DNA载量是105～1010拷贝／ml；疾病减缓时EBV-DNA为阴性或低拷贝，而疾病复发时拷贝数增加。EBV-DNA（＞7.3×107拷贝／ml）与较差的整体生存率（overallsurvival，OS）和无病生存率（diseasefreesurvival，DFS）有明显关系；该研究亦显示EBV-DNA与疾病的分期及乳酸脱氢酶水平有关。

6．3　影响预后的其他因素患者年龄（＞8岁）、血小板计数水平（＜120×109／L）、疾病分期、乳酸脱氢酶水平和细胞属性等。T细胞性CAEBV感染的5年生存率为59％，而NK细胞性CAEBV感染的5年生存率为87％。无并发症的种痘水疱病样T细胞淋巴瘤预后相对较好。危及生命的并发症有嗜血综合征、弥漫性血管内凝血、肝功能衰竭、消化性溃疡／穿孔、冠状动脉的动脉瘤、中枢神经系统并发症、心肌炎和间质性肺炎等。

7．病因及病发机制

7．1　患者体内杀伤细胞功能缺点及EBV特异性CD8＋CTL　Wakiguchi等对10例儿童的慢性EBV感染和1例成人的EBV初期抗原－抗体延续阳性病例进行研究，发现这些慢性活动性EBV感染者体内杀伤细胞活性有缺点。Nazaruk等的研究认为EBV特异性CD8＋CTL对控制EBV感染至关重要，其存在于有EBV隐伏感染的健康个体内。最近研究发现，CD8＋细胞的作用并不是均是细胞毒性，且CTL可分为两个亚型：Ⅰ型和Ⅱ型，他们与CD4＋细胞的ThⅠ型和ThⅡ型平行。采取双色流式细胞术（flowcytometry，FCM）细胞内细胞因子表达检测，在单细胞水平发现2个不同但有堆叠的CD8＋细胞群，一个是高水平表达γ干扰素，很少或无LI-4表达；另一个是γ干扰素＋／CD4＋双阳性细胞；EBV特异性CD8＋主要细胞群常表达IL-13。研究表明：表达两种细胞因子的EBV特异性CD8＋T细胞有能力活化静止B细胞，也有体内再活化隐伏EBV感染的潜力，可能与EBV相干LPD和淋巴瘤的产生有关。提示CD8＋T细胞对EBV反应的功能差异在EBV相干PLD病发机制的潜伏作用。Sugaya等的研究结果亦提示，低频EBV特异性CD8＋T细胞可能是CAEBV的特点之一。

7．2　细胞凋亡在病发中的作用Chuang等的研究认为EBV感染的T细胞可活化T细胞并分泌前炎性细胞因子，特别是肿瘤坏死因子-α，继而活化巨嗜细胞。EBV-LMP1是病毒产物，负责TNFR相干因子和NF-κB／ERK途径的活化，通过抑制SAP／SH2D1A基因增强细胞因子的分泌。NF-κB的活化通过下调TNFR-1来提供EBV感染T细胞对肿瘤坏死因子-α而至细胞凋亡的抵抗。与体外视察类似，EBV相干T细胞或NK细胞淋巴瘤致使NF-κB的活化，可解释其药物抵抗、高细胞因子血症和预后不良等现象。类似于其他的炎症相干肿瘤，HLH提供了唯一的模式来研究从良性病毒感染性疾病→T细胞淋巴瘤的演进机制。NF-κB信号通路的阻断为HLH和EBV相干T细胞淋巴瘤的医治提供一个潜伏靶点。Ohshima等通过对IM和CAEBV的研究，了解了CTL在清除EBV感染中的作用有两个细胞毒性机制：（1）基于穿孔素／粒酶B机制；（2）基因Fas／Fas配体机制。在CAEBV感染，Fas／FasL途径在其病发机制中起到重要作用。

7．3　CD27缺点与持续性EBV感染vanMontfrans等报导2例，兄弟2人均为纯合性CD27基因突变致CD27表达缺失，2人均有低γ球蛋白血症和持续性EBV病毒血症，死于革兰阳性球菌败血症。该研究提示CD27缺点可解释某些特殊的病例有持续性系统性EBV血症，并伴低γ球蛋白血症和T细胞依赖性抗体产生功能受损。作者认为CD27是低γ球蛋白血症患者的候选基因。

7．4　其他Imadome等探讨CD40-CD40配体信号通路在EBV感染的T细胞和NK细胞存活中的作用。Chabay等采取免疫组化和EBER原位杂交法对一组（25例）阿根廷儿童的T细胞淋巴瘤病例进行检测，其中17例进行了EBV相干检测，p53阳性率为92％。Kaplan-Meier生存分析示EBV和p53与该疾病的无进展生存期均无关，但p53似与细胞增殖有关。由于该疾病病发的流行病学特点，关于其病发份子机制方面的研究甚少。

本文转自《临床与实验病理学杂志》JClinExpPathol--2015Oct；31（10）









































辽宁治疗白癜风的医院
北京治疗白癜风多少钱呀



转载请注明地址:http://www.bimwc.com/zcmbjc/829.html