系统性EBV阳性T细胞淋巴增生性疾病及其

作者：王觅，女，博士，讲师，医院皮肤科。

刘卫平，医院病理科。

李利，女，博士，教授，博士生导师，通讯作者，医院皮肤科。

EB病毒阳性Ｔ细胞淋巴增生性疾病是活化性细胞毒性Ｔ淋巴细胞表型的EB病毒感染细胞的系统性克隆性增生性疾病。曾用名有致死性EB病毒相关嗜血综合征、爆发性EBV+T-LPD、类似组织细胞髓性网状细胞增生症的爆发性儿童嗜血综合征、致死性淋巴组织细胞增生症等。该类疾病可发生于急性EBV感染之后不久或由慢性EBV感染性疾病发展而来。病情进展迅速，常伴多器官功能衰竭、败血症及死亡。该类疾病主要发生于亚洲，部分发生在美洲中部、南部和墨西哥等地。患者多为儿童和年轻人，也可发生于成人，无性别差异，常伴爆发性嗜血综合征。国外及境外相关的文献报道主要来自中国台湾、日本和中国大陆、韩国和墨西哥等地。该疾病较少见，国内外文献报道余例。该文将从该疾病的命名与分类、临床病理学表现和免疫表型、治疗与预后，病因及发病机制等方面进行综述。

1.命名和分类

EBV是8种人类疱疹病毒之一，该病毒无处不在。有研究表明，约90％的人群在儿时被感染。儿童的EBV感染多缺乏临床表现，但也可有明显表现，如传染性单核细胞增多症。尽管EBV是一亲B细胞病毒，EBV感染还与近１％的肿瘤有关，包括Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌、部分胃癌和平滑肌肿瘤、慢性活动性EBV感染、EBV相关嗜血综合征、EBV+T细胞淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤／白血病和经典型霍奇金淋巴瘤等。

WHO（8）淋巴造血组织肿瘤分类中首次列出了儿童EBV+T-LPD，包括儿童系统性EBV+T-LPD和种痘水疱病样T细胞淋巴瘤。种痘水疱病样T细胞淋巴瘤是一种惰性、EBV阳性的皮肤T细胞淋巴瘤，主要发生于儿童，也可发生于成年人，常伴对蚊虫叮咬的过敏反应或日光过敏等。Quintanilla-Martinez等报道种痘水疱病样T细胞淋巴瘤最终会进展为系统性EBV+T-LPD。

8年在美国华盛顿Bethesda美国国家卫生研究院（NIH）召开的“EB病毒淋巴增殖性疾病国际分类会议”上提出系统性EBV相关淋巴增生性疾病的组织学分型标准，也分别提出了B细胞性慢性活动性EBV感染，T细胞／NK细胞性慢性活动性EBV感染的诊断标准，以及系统性EBV+T-LPD的组织病理学分级等（表1）。

2.临床表现　

年，Jones等报道3例慢性EBV感染者发展为外周T细胞淋巴瘤，患者伴有发热、肺炎、异常丙种球蛋白血症，以及血象异常等表现；EBV壳抗原水平极度升高（＞）；早期蛋白＞；EBNA≤40。EBV-原位杂交阳性；并检出ＥＢＶ基因组克隆性和ＴＣＲ基因克隆性重排。Cohen等报道来自日本的一项全国性研究，共有82例慢性活动性EBV感染患者，其中男性42例，女性40例，平均年龄11.3岁（９个月～53岁）。所有患者均有外周血EBV-DNA水平升高，多数患者有系统性表现，如发热（93％）、肝脏肿大（79％）、脾脏肿大（73％）、血小板减少（45％）、贫血（44％）、淋巴结肿大（40％）；常有皮肤病变，其中蚊虫叮咬过敏占33％，皮肤瘙痒占26％，种痘水疱病占10％。Jin等对30例中国儿童的系统性EBV+T-LPD进行回顾性分析，30例中男性19例，女性11例，平均年龄９岁，平均病程14个月。主要临床表现有发热、淋巴结肿大和肝脾肿大，皮损少见。少数患儿有蚊虫叮咬过敏和皮肤瘙痒表现。20例进行了随访，６例死亡。郑晓丹等回顾性分析20例中国成人系统性EBV+T-LPD，男性15例，女性５例，平均年龄34岁。平均病程８.７个月；主要临床表现同儿童患者相似，17例进行了随访，11例死亡，平均生存期2.9个月。作者认为该组病例呈亚急性或慢性临床过程，预后不良或危及生命，患者多死于多器官功能衰竭和出血。

文献报道该疾病的临床特征如下：（１）发生于初次感染EBV的患者时常表现为爆发性临床过程，持续1～3周，有发热、贫血、肝功能异常、凝血病、皮肤瘙痒、中枢神经系统症状和肝脾肿大等，骨髓及次级淋巴器官组织中可见组织细胞吞噬红细胞现象，少见全身淋巴结肿大。EBV血清学检查EBNA阴性，VCＡIgG阳性，提示约1／3的初次感染者呈VCAIgM阳性。（2）发生于有慢性活动性EBV-T／NK感染的患者时，从CAEBV-Ｔ／NK感染到系统性EBV+T-LPD发生的平均时间35个月（3～个月）。患者经历原因不明的间隙性或持续性发热，数月或数年后发生种痘水疱病样皮疹。与初次感染EBV而发生该病的患者相比较，这些患者的临床病程不一，但大多数患者最终均死于该病。

3.病理形态学特征与免疫表型

初次EBV感染之后发生的EBV+T-LPD与有CAEBV感染史者发生的同类疾病在病理形态学表现和免疫表型上有一定程度的差别。

从病理形态学表现来看，在初次感染EBV而发生该病的患儿主要表现为在骨髓、肝和脾脏中组织细胞增生及明显的红细胞吞噬现象，并伴小T淋巴细胞数量增加；在肝组织中，淋巴细胞在汇管区和肝窦内浸润，伴肝细胞内和毛细胆管淤胆、肝脂变和坏死。淋巴结病变的组织学表现不一，淋巴结结构保存或广泛破坏，相对一致的小、中等大小或大的淋巴细胞浸润，细胞核深染，核形不规则。可见上皮样组织细胞、小肉芽肿及坏死等。需要注意的是在不少病例中其浸润细胞学几乎缺乏异常性。

对于有CAEBV-Ｔ／NK感染的患者，病变组织中浸润细胞的异型性不一，且与EBV感染细胞的分化状态有一定关系。淋巴结结构可部分或完全破坏，多形性细胞浸润，包括小至中等大小的淋巴细胞、浆细胞和组织细胞等，可见肉芽肿。淋巴细胞的异型性可能不明显，不典型淋巴细胞常表现为单形性，核圆形而深染，核仁不明显。皮肤活检见淋巴细胞主要在真皮上层的血管和附件周围浸润。

从浸润细胞的免疫表型来看，在原发性系统性EBV+T-LPD中浸润的淋巴细胞主要是CD8表型的αβ型CTL，常表达CD２、CD3、TIA-1、granzymeB，不表达CD56；在发生于CAEBV-Ｔ／NK的病例，大多数细胞为CD4表型、CD4＋/cd8＋表型或cd8表型。

QuintanillaＭartinez等报道5例发生于急性EBV感染后的爆发性EBV+T-LPD及1例有类似表现但有长期CAEBV史的病例。浸润细胞的表型是CD3、βＦ１、EBER均（＋）；CD4＋表型、CD8＋表型和CD4＋/CD8＋型各２例。所有病例均为TIA-１（＋）和CD56（-）。所有均为Ａ型EBV；４例为野生型EBV-LMP；２例有30bp缺失。Kasahara等观察到在EBV相关嗜血淋巴组织细胞增生症主要是CD8＋T细胞；而在CAEBV主要是CD4＋T细胞；在IM中则主要是Ｂ细胞；在急性EBV-噬血淋巴组织细胞增生症和CAEBV不同的病毒细胞相互作用提示了在两种EBV相关疾病中抗EBV感染的发病机制可能不同，这也与二者在临床表现上的不同有关。

4.诊断与鉴别诊断

正确诊断EBV相关淋巴增生性疾病需结合临床、免疫表型、基因型和形态学特征进行综合分析与判断。在临床上，对没有明确的先天或后天性免疫缺陷或免疫抑制的儿童及年轻人，起病急，病情进展迅速，出现原因不明的持续性或间隙性高热，肝、脾、淋巴结肿大，抗炎治疗无效，应考虑淋巴造血组织肿瘤的可能。加之EBV相关淋巴增生性疾病在我国较为常见，故因考虑该疾病的可能。临床上，除进行外周血、骨髓检查，以及搜寻肿大的淋巴结并活检外，还应进行EBV血清学检查和EBV载量检测。系统性EBV+T-LPD需与以下疾病相鉴别。

4.1侵袭性NK细胞白血病侵袭性NK细胞白血病与儿童原发性系统性EBV+T-LPD的临床表现相似，如增生的淋巴细胞存在EBV感染，以及嗜血综合征。儿童系统性EBV＋淋巴增生性疾病可表现为具有欺骗性的良性细胞形态，但却呈侵袭性的临床过程。然而，侵袭性NK细胞白血病常见于成人，特别是年轻成人，肿瘤细胞表达NK细胞标记CD56，缺乏克隆性T细胞受体基因重排。

4.2CAEBV-T／NK感染T细胞和NK细胞的慢性活动性EBV感染包括一组具有不同侵袭性的临床综合征。对于有CAEBV-T／NK史的患者，浸润细胞可缺乏异型性或异型性很小，仅从形态学角度来区别慢性活动性EBV感染可能困难，EBER原位杂交和克隆性分析检测可避免误诊，但受样本和实验条件的限制。一些研究认为重症慢性活动性EBV感染实际上就是系统性EBV+T-LPD。

4.3HLHHLH也称巨噬细胞活化综合征，为反应性病变，以全血细胞减少和巨噬细胞活化相关的全身性感染为特征。HLH可为家族性或散发性，前者发病多较早，可婴儿发病；后者可发生于任何年龄人群。HLH的共同特征是巨噬细胞和CD8＋CTL的系统性活化。活化的巨噬细胞吞噬骨髓中血细胞的前体细胞，且巨噬细胞和淋巴细胞释放的介质又抑制造血并产生系统性炎综合征。其结果是全血细胞减少和休克征象，有时也称“细胞因子风暴”或系统性炎反应综合征。临床上，多数患者表现为急性发热，肝、脾肿大，骨髓检查可见红细胞吞噬现象。实验室检查示贫血、血浆铁离子和可溶性IL-2受体水平明显增高，肝功能异常，部分患者可伴发DIC。若不治疗，将迅速发生多器官功能衰竭、休克与死亡。HLH最重要的诱因是感染，特别是EBV感染，临床上常以EBV相关LPD并发症而出现。家族性HLH与几种基因突变有关，后者影响了CTL和NK细胞的细胞毒性颗粒的正常功能与效力，但其致病机制尚不清楚。

4.4老年人EBV+T-LPD该病罕见。最近有文献描述老年与儿童和年轻人EBV+T-LPD有相似的临床病理学表现，但也存在某些不同，如常有全身性淋巴结肿大；缺乏CAEBV-T／NK感染史；就诊时鲜有嗜血和骨髓累及等。患者常有乙型肝炎或丙型肝炎历史，提示机体抗病毒感染的T细胞免疫失调。

5.治疗

目前，对系统性EBV+T-LPD的治疗还缺乏有代表性的指南，关于该疾病治疗相关的文献报道不多，所采用的治疗手段多种多样，包括抗病毒、免疫调节剂（IFN-a，IL-2）、糖皮质激素、化学药物、EBV特异性CTL、骨髓移植、母体淋巴细胞输入以及对症和中药治疗等，但多数病例疗效欠佳。

干扰素治疗是最常采用的治疗手段。Sakai等报道一组CAEBV病例，患者在使用了干扰素α治疗后病情迅速好转，说明干扰素α治疗有效，可能呈限制EBV+T-LPD和EBV+T-LPD的克隆性演进，尽管不能根治EBV的增殖。Lon等报道５例儿童EBV＋外周T细胞淋巴瘤，４例在确诊后2～7个月内死亡，１例接受同种骨髓移植，后者已无病生存22个月。日本EBV研究协作组的研究表明：造血干细胞移植可清除EBV感染的细胞，重建EBV特异性细胞免疫，且具有移植物抗肿瘤效应，但出现移植相关并发症的风险高，５年生存率为53％。

Wang等采用大剂量母体血淋巴细胞输入治疗了５例儿童的非移植相关EBV+T-LPD。输入后3～10天内患儿症状均有改善，３例完全缓解；２例部分缓解，均未出现移植物抗宿主病。

6.预后相关因素

对于初次感染EBV而发生的系统性EBV+T-LPD患者常表现为爆发性临床过程，所有患者在确诊后几天或几个月内死亡。对于有慢性活动性EBV-T／NK感染者，其临床病程较长，但是大多数患者会在１年内死亡。死因多为DIC、多器官衰竭和败血症，影响预后的因素如下。

6.1外周血干扰素α水平Mori等对循环血液中干扰素α水平与EBV＋T细胞和NK细胞肿瘤的关系。患者的干扰素α水平明显高于对照组；带有EBV基因组患者干扰素α水平高于EBV－外周T细胞（Ｐ＜0.）。研究者认为监测血干扰素α水平可能是一有用的预后因子。

6.2外周血EBV-DNA载量，AU等采用qPCR法对39例EBV＋淋巴瘤患者进行外周血EBV-DNA载量检测，在所有EBV＋淋巴瘤，诊断时EBV-DNA载量是～拷贝/ml；疾病缓解时EBV-DNA为阴性或低拷贝，而疾病复发时拷贝数增加。EBV-DNA（＞７.３×拷贝/ml）与较差的总体生存率和无病生存率有明显关系；该研究亦显示EBV-DNA与疾病的分期及乳酸脱氢酶水平有关。

6.3影响预后的其他因素患者年龄（＞8岁）、血小板计数水平（＜×／L）、疾病分期、乳酸脱氢酶水平以及细胞属性等。Ｔ细胞性CAEBV感染的５年生存率为59％，而NK细胞性CAEBV感染的５年生存率为87％。无并发症的种痘水疱病样Ｔ细胞淋巴瘤预后相对较好。危及生命的并发症有嗜血综合征、弥漫性血管内凝血、肝功能衰竭、消化性溃疡／穿孔、冠状动脉的动脉瘤、中枢神经系统并发症、心肌炎和间质性肺炎等。

7.病因及发病机制

7.1患者体内杀伤细胞功能缺陷及EBV特异性CD8＋CTL　Wakoguchi等对10例儿童的慢性EBV感染和１例成人的EBV早期抗原－抗体持续阳性病例进行研究，发现这些慢性活动性EBV感染者体内杀伤细胞活性有缺陷。Nazaruk等的研究认为EBV特异性CD８＋CTL对控制EBV感染至关重要，其存在于有EBV隐伏感染的健康个体内。最近研究发现，CD８＋细胞的作用并非均是细胞毒性，且CTI可分为两个亚型：Ⅰ型和Ⅱ型，他们与CD４＋细胞的THI型和THⅡ型平行。采用双色流式细胞术细胞内细胞因子表达检测，在单细胞水平发现２个不同但有重叠的CD8＋细胞群，一个是高水平表达γ干扰素，很少或无LI-４表达；另一个是γ干扰素＋／CD4＋双阳性细胞；EBV特异性CD8＋主要细胞群常表达IL-13。研究表明：表达两种细胞因子的EBV特异性CD8＋T细胞有能力活化静止Ｂ细胞，也有体内再活化隐伏EBV感染的潜力，可能与EBV相关LPD和淋巴瘤的发生有关。提示CD8＋T细胞对EBV反应的功能差异在EBV相关PLD发病机制的潜在作用。Sugaya等的研究结果亦提示，低频EBV特异性CD8＋T细胞可能是CAEBV的特征之一。

7.2细胞凋亡在发病中的作用Chuang等的研究认为EBV感染的T细胞可活化T细胞并分泌前炎性细胞因子，特别是肿瘤坏死因子-α，继而活化巨嗜细胞。EBV-LMP1是病毒产物，负责TNFR相关因子和NF-κB／ERK途径的活化，通过抑制SAP／SH2D1A基因增强细胞因子的分泌。NF-κB的活化通过下调TNFR-1来提供EBV感染T细胞对肿瘤坏死因子-α所致细胞凋亡的抵抗。与体外观察相似，EBV相关T细胞或NK细胞淋巴瘤导致NF-κB的活化，可解释其药物抵抗、高细胞因子血症和预后不良等现象。类似于其他的炎症相关肿瘤，HLH提供了唯一的模式来研究从良性病毒感染性疾病→Ｔ细胞淋巴瘤的演进机制。NF-κB信号通路的阻断为HLH和EBV相关Ｔ细胞淋巴瘤的治疗提供一个潜在靶点。Ohshima等通过对IM和CAEBV的研究，了解了CTL在清除EBV感染中的作用有两个细胞毒性机制：（1）基于穿孔素／粒酶Ｂ机制；（2）基因Fas／Fas配体机制。在CAEBV感染，Fas／FasL途径在其发病机制中起到重要作用。

7.3CD27缺陷与持续性EBV感染vanMontfrans等报道２例，兄弟二人均为纯合性CD27基因突变致CD27表达缺失，二人均有低γ球蛋白血症和持续性EBV病毒血症，死于革兰阳性球菌败血症。该研究提示CD27缺陷可解释某些特殊的病例有持续性系统性EBV血症，并伴低γ球蛋白血症和Ｔ细胞依赖性抗体产生功能受损。作者认为CD27是低γ球蛋白血症患者的候选基因。

7.4其他Imadome等探讨CD40-CD40配体信号通路在EBV感染的T细胞和NK细胞存活中的作用。Chabay等采用免疫组化和EBER原位杂交法对一组（25例）阿根廷儿童的Ｔ细胞淋巴瘤病例进行检测，其中17例进行了EBV相关检测，p53阳性率为92％。Kaplan-Meier生存分析示EBV和p53与该疾病的无进展生存期均无关，但p53似与细胞增殖有关。由于该疾病发病的流行病学特点，关于其发病分子机制方面的研究甚少。

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