奥希替尼联合培美曲塞治疗EGFR突变非小

奥西替尼联合培美曲塞治疗EGFR突变非小细胞肺癌脑膜转移的疗效分析

概述

使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂对伴有脑膜转移、并携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的疗效分析报告并不多。我们来介绍一名携带EGFR突变非小细胞肺癌患者，伴有脑膜转移的39岁男性患者。该患者每天服用奥希替尼80毫克，接受全身培美曲塞联合奥希替尼治疗，疾病得到完全缓解和持久控制。

脑膜转移是非小细胞肺癌晚期常见的并发症，发病率高且预后不好。尽管奥希替尼和其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)对脑膜转移具有一定活性，但通过TKI治疗出现脑膜转移后的方案尚不明确。临床上经常采用全身或鞘内化疗，或将奥希替尼的剂量从每天80毫克增加到每天毫克，但临床获益尚未明确。回顾性数据表明，全身性培美曲塞具有对抗脑膜转移的活性。下面介绍一例非小细胞肺癌伴有脑膜转移的患者，在接受奥希替尼单药治疗病情进展后，使用培美曲塞联合奥希替尼获得了非常持久的病情控制。

一名无吸烟史的39岁男性患者于年底出现左颈部肿块、咳嗽、呼吸困难和胸痛。年6月脑部MRI和CT报告显示整个小脑有多个转移灶、双侧大脑半球、锁骨和肺门淋巴结肿大、弥漫性肺结节和多发性骨转移。右肺肿块和纵隔淋巴结活检显示肺腺癌，基因检测提示EGFR外显子19缺失。鉴于脑实质转移灶严重，患者于年6月开始接受特罗凯治疗（第一代KTI）并接受全脑放疗。

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年3月，患者突发晕厥，并于一个月前开始出现新发的头晕、视力模糊、语言表达受损、关节痛和肌痛。大脑核磁（MRI）显示双侧有多个实质转移灶，并且沿小脑上叶和脑干有广泛的脑膜增强。颈椎、胸椎和腰椎的MRI显示沿脊髓和神经根存在弥漫性扩散。脑脊液（CSF）细胞学结果显示罕见的非典型细胞，提示转移性腺癌。脑脊液循环肿瘤DNA(ctDNA)中未检测到p.TM突变。患者继续接受特罗凯治疗，并于年4月开始鞘内注射甲氨蝶呤。患者随后出现甲氨蝶呤所致的无菌性脑膜炎，治疗方案更改为鞘内注射脂质体阿糖胞苷。年7月，患者再次出现左锁骨上淋巴结肿大，活检显示EGFRp.TM突变。于是年8月患者停用特罗凯和鞘内化疗，并开始每天服用奥希替尼80毫克，病情得到稳定控制。

年5月，患者出现近乎晕厥、背部僵硬和复视。大脑MRI显示双侧小脑半球出现新的脑膜转移，患者年6月开始接受卡铂和培美曲塞治疗，并联合奥希替尼。由于患者的神经系统症状很快得到改善，于是在四个周期的卡铂和培美曲塞治疗后，改用培美曲塞维持治疗。年8月，腰椎穿刺发现EGFR外显子19缺失呈阳性，EGFRp.TM突变呈阴性。自年1月以来，患者的疾病保持稳定。年9月，脑部MRI显示脑膜转移消失，MRI脊柱显示弥漫性转移病灶减少。截至年2月，患者仍在每天服用80mg奥西替尼并维持培美曲塞治疗。

开始使用卡铂和培美曲塞前后的MRI脑部扫描。年6月的脑部MRI(A)显示，在开始使用卡铂和培美曲塞之前，奥希替尼单药治疗出现进行性脑膜转移。年12月的最新大脑MRI(B)显示，每日80mg奥西替尼联合培美曲塞维持治疗对脑膜转移有持续的疗效。

此例患者是携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者，接受奥希替尼单药治疗产生脑膜转移病情进展。随后接受全身培美曲塞联合奥希替尼治疗并产生持久反应。因为有证据证明培美曲塞对携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的实质脑转移和脑膜转移有活性，所以临床方案选择基于培美曲塞的全身治疗来控制脑膜转移。一项临床试验研究AURA3的结论提示EGFR突变的非小细胞肺癌患者对铂类和培美曲塞联合化疗的颅内缓解率为31%。

回顾性数据还表明，在既往接受EGFRTKI治疗病情进展后，奥西替尼与化疗相结合可有效控制实质脑转移。培美曲塞联合或不联合EGFRTKI对脑膜转移的疗效分析数据有效。对名接受EGFRTKI治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者进行的回顾性研究发现，与不接受培美曲塞治疗相比，接受培美曲塞治疗且同时接受EGFRTKI治疗的伴有脑膜转移的患者的中位总生存期更长。

在接受全身治疗方案的16名患者中，9名(56%)携带已知或疑似EGFR突变。一项对6名新发脑膜转移的非小细胞肺癌患者进行的研究显示，这些患者先前使用吉非替尼后病情得到了很好的控制，其中5名患者(83%)具有EGFR突变，报告称顺铂、培美曲塞和厄洛替尼组合的脑缓解率为67%。

此病例的患者对全身性培美曲塞联合奥希替尼治疗复发性脑膜转移的持久反应，进一步支持了在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中使用这种治疗方案治疗脑膜转移可能获益。该病例还说明使用脑脊液ctDNA评估脑膜转移耐药性变化的潜在价值。