神经纤维瘤病

神经纤维瘤病（NF）包括至少三种不同的医学病症，包括NF型1（NF1），NF型2（NF2）和神经鞘瘤病。这些病症中的每一种都有不同的遗传病因。尽管所有三种疾病都以外周神经鞘瘤（神经纤维瘤或神经鞘瘤）为特征，但用于对每种疾病进行准确临床诊断的诊断标准非常具体，并且容易将一种疾病与另一种疾病区分开。NF1是三种情况中最常见的，作为肿瘤易感综合征，患有NF1的个体易于发展多种良性和恶性癌症。在神经系统内，这种疾病的特征是周围神经鞘瘤（神经纤维瘤）的形成;然而患有NF1的儿童常表现出脑肿瘤（视神经胶质瘤[OPGs]和脑干胶质瘤[BSGs]）。NF2为肿瘤易感性疾病。NF2儿童和成人拥有一系列神经系统肿瘤谱系，包括颅神经和周围神经鞘瘤，以及脑膜瘤和脊髓室管膜瘤。此外，60％至80％的NF2患者可能会出现早期白内障和视网膜异常（错构瘤和视网膜外膜），影响视力。神经鞘瘤病不如NF2常见，成人通常伴有脊髓和外周神经鞘瘤。

一.2型神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传多发性肿瘤综合征，由位于染色体22q的NF2肿瘤抑制基因突变引起。半数患者从父母的遗传中继承种系突变，其余患者获得2型神经纤维瘤病的新生突变。患者发生神经系统肿瘤（神经鞘瘤，脑膜瘤，室管膜瘤，星形细胞瘤和神经纤维瘤），周围神经病变，眼科病变（白内障、视网膜前膜和视网膜错构瘤）和皮肤病变（皮肤肿瘤）。

诊断和临床表现

诊断基于临床标准，NF2突变的存在并不是目前诊断标准的一部分。曼彻斯特诊断标准使用最广泛（包括无疾病家族史或双侧前庭神经鞘瘤但有多个其他相关病变的患者）。因为超过一半的患者没有阳性家族史，可能出现前庭神经鞘瘤以外的临床特征，曼彻斯特标准比早期诊断模型更敏感，同时保持高度特异性。周围神经病变尚未纳入诊断的临床分类方案中。

2型神经纤维瘤病多发生在年轻成年人（20-30岁），伴有前庭神经鞘瘤的听力损失。听力损失最初通常是单侧的，可伴有耳鸣，头晕和不平衡。高达30％的儿童可能出现相同的症状，较之成年人，出现如视力障碍（白内障，错构瘤，颅内肿瘤），皮肤肿瘤，单神经病（面肌麻痹，足下垂），症状性脊髓肿瘤，或非前庭颅内肿瘤。因此特别重要的是临床医生应该检查幼儿皮肤和眼睛，并进行彻底的神经系统检查。此外，由于超过一半的患者没有2型神经纤维瘤病的家族史，临床医生应该了解其他有风险的人群。

神经系统表现：

1.前庭神经鞘瘤

双侧前庭神经鞘瘤是2型神经纤维瘤病的显着特征，存在90-95％的患者中。散发性前庭神经鞘瘤更常发生于颅神经VIII的下前庭部分（前庭耳蜗），不常见。该疾病中99％的前庭神经鞘瘤良性，但由于病变位置特殊，常致残。听力丧失和耳鸣（通常是单侧发病）是60％的成人和高达30％的儿童出现的症状。高分辨率对比增强T1WI序列可观察到前听神经鞘瘤，T2WI或FLAIR序列用于准确量化肿瘤周围水肿和囊肿。2型神经纤维瘤病的听力损失没有直接的基因型-表型关联，肿瘤大小和生长速度不能预测听力状态;完整的手术切除有效，但治疗时机存在争议，手术风险应与肿瘤的自然病史相平衡。

（T1加权对比增强MRI显示双侧前庭神经鞘瘤；哑铃形脊柱神经鞘瘤；脂肪抑制成像：肋间神经鞘瘤）

2.脑膜瘤

脑膜瘤是与2型神经纤维瘤病相关的第二大常见肿瘤，45-58％的患者存在颅内脑膜瘤，且硬膜内髓外脑膜瘤约占20％。颅内脑膜瘤通常多发，且发育年龄比散发性脑膜瘤病例年龄小。高达20％患有脑膜瘤的儿童将患有2型神经纤维瘤病，因此需要进行全面的临床筛查和纵向随访。脑膜瘤会产生与其大小和解剖位置相关的临床症状。虽然脑凸起脑膜瘤变大之前通常不引起症状，但视神经鞘，颅底和椎管的小肿瘤由于与精致结构的密切关系而可能引起严重的症状。脑膜瘤均匀增强，最好用对比度增强的T1WI序列观察，T2WI或FLAIR序列可用于显示肿瘤周围水肿或囊肿。被称为硬脑膜尾部的增强区域通常沿着硬脑膜从中央肿瘤块延伸。

（增强的颅内脑膜瘤；具有经典硬脑膜尾标的脊髓脑膜瘤）

3.脊髓室管膜瘤

室管膜瘤占与2型神经纤维瘤病相关的髓内脊髓肿瘤75％以上，18-53％的患者存在，但临床症状不到20％。相比其他NF2突变疾病患者，这些髓内肿瘤在2型神经纤维瘤患者中发生更频繁的组织性错义和移码突变。临床特征源于其在脊髓轴中的大小和位置。有症状的髓内脊髓病变患者通常伴有卧位背痛（56％），无力（28％）或感觉障碍（16％）。脊髓室管膜瘤在非增强型T1WI呈等信号或略高信号，造影剂给药后均匀增强。通常，沿着脊髓中央管的多灶病变可以在对比增强MRI上产生类似于一串珍珠的外观。T2WI呈高信号，可以在肿瘤的上下极发现含铁血血黄素帽（T2加权序列）。

（珍珠串）

4.周围神经病变

大多数2型神经纤维瘤病患者在其一生中会发生周围神经病变。虽然许多病例可归因于神经内的肿瘤或压迫神经，但有些病例与肿瘤无关。越来越多的人认识到2型神经纤维瘤中非肿瘤相关的外周神经病变，包括患有局灶性肌萎缩，远端对称感觉运动神经病或多发单神经病变的患者。发病年龄为7至41岁，症状持续时间为3个月至50年。周围神经病变（即面部麻痹，足下垂）可以在肿瘤（即前庭神经鞘瘤，脊柱肿瘤）之前出现，并且可以是最终被诊断出患者的前哨发现。2型神经纤维瘤中周围神经病变发展的潜在致病机制是沿着相邻周围神经长度的多个肿瘤累积压迫，或存在雪旺氏病（雪旺细胞增殖，缠绕轴突没有明显的肿瘤形成），局部毒性的影响或病原细胞的代谢决定因素，或雪旺细胞的功能障碍。周围神经组织病理学显示有髓和无髓纤维丢失和异常雪旺细胞增殖，有或没有洋葱球状外观。治疗与肿瘤无关的外周神经病变重在症状管理，包括神经性疼痛（加巴喷丁，普瑞巴林）的治疗以及预防和姑息治疗一般原则的使用。

5.其他神经系统表现

神经鞘瘤常见，可沿非前庭颅神经（III-VII，IX-XII），脊神经和周围神经走行发展（图3）。高达51％的患者患有非前庭颅神经神经鞘瘤，最常见于颅神经III，V和VII。下颅神经发生的频率低于上颅神经，它们更常与症状相关。Schwannomas似乎不会生长在I（嗅觉）和II（视神经）上-可能是因为它们是中枢神经系统衍生物并且没有施万细胞附着。

脊神经根的神经鞘瘤经常多发，占髓外脊柱肿瘤的近90％。神经鞘瘤可以沿着任何周围神经形成，导致离散的外周神经病。结节性皮下神经鞘瘤在43-48％的患者中被识别并且经常引起疼痛，并对压力敏感。

脊髓髓内星形细胞瘤，以及少见的髓内神经鞘瘤已在2型神经纤维瘤病中报道。良性颅内钙化沉积物（在CT上）经常在脉络丛，小脑和脑实质中被识别出来。

6.眼部表现

晶状体混浊是重要的诊断标记。60-81％的2型神经纤维瘤病患者患有白内障。只有50岁以下患者患有的白内障才能被认为是该病特异性的白内障;包括位于后囊下或囊内，以及晶状体的外周皮质区域的不透明混浊，需要细致眼科检查。其他眼部表现是视网膜前膜和视网膜错构瘤。

（楔形白内障、视网膜前膜、视网膜错构瘤）

7.皮肤表现

59-68％患者存在皮肤肿瘤，包括皮肤斑块，皮下肿瘤和皮内肿瘤。大多数皮肤肿瘤是神经鞘瘤，虽然偶尔会发现组织学证实的神经纤维瘤或混合瘤。皮肤斑块有明显的局限性，略微凸起，粗糙区域通常小于2厘米，并且表现出轻微的色素沉着过度和多毛症。它们存在于41-48％的患者中，10岁以下的患者中可能表现为无毛，光滑、柔软。皮下肿瘤沿周围神经发展，可触诊为梭形或结节性肿胀，这些肿瘤通常导致疼痛并且对压力敏感。皮内肿瘤比2型神经纤维瘤病中的其他皮肤病变更少发现并且表现为皮肤的，界限清楚，具有紫罗兰色的柔软病变。牛奶咖啡斑是明确的平坦，色素沉着的皮肤区域非特异性发现。它们在33-48％的患者中存在，但通常是单一且不显眼的。

（皮肤斑块、皮下肿瘤）

8.疾病进展和生存

2型神经纤维瘤病症状发作时的平均年龄为20岁，但诊断平均延迟7年。虽然疾病进展范围变化很大，但大多数患者都有耳聋，许多患者最终需要轮椅辅助。症状出现的早期年龄和诊断时颅内脑膜瘤的存在-两者都是疾病严重程度增加的主要标志物-与早期死亡率的高风险相关。

二、1型神经纤维瘤病是由NF1肿瘤抑制基因突变引起的常染色体显性遗传病。几乎所有1型神经纤维瘤病患者都会出现色素性病变（牛奶咖啡斑，皮肤褶皱和Lisch结节）和真皮神经纤维瘤。一些人伴有骨骼异常（脊柱侧凸，胫骨假关节和眼眶发育不良），脑肿瘤（视神经胶质瘤和胶质母细胞瘤），周围神经肿瘤（脊髓神经纤维瘤，丛状神经纤维瘤和恶性外周神经鞘瘤）、学习障碍、注意力缺陷和社交行为问题，可能会对生活质量产生负面影响。

1.机制/病理生理学遗传学

1型神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传病，因此所有具有种系NF1突变的人都患有这种疾病。然而，即使在具有相同种系NF1突变的同一家族的个体中，患者的临床特征也可能表现出极大的变异性。

图2（1型神经纤维瘤病临床特征的发展）骨骼异常包括脊柱侧凸和长骨发育不良；虽然不是诊断标准的一部分，脊柱侧凸是1型神经纤维瘤病最常见的骨骼表现，并且在多达30％的儿童中发现。行为表现可包括认知障碍（约80％儿童），注意力缺陷/多动障碍（ADHD，约30-50%儿童）和自闭症谱系障碍（ASD，约1％儿童显示与ASD相关的特征，13％患有自闭症）。肿瘤可包括恶性外周神经鞘瘤（MPNSTs）和神经胶质瘤。与1型神经纤维瘤病相关的MPNSTs发生的终生风险在8％至16％之间，可发生在任何年龄。15％至20％患儿会出现视神经胶质瘤（7-10％的患者有症状），而5％的患者患有脑干胶质瘤。其他虽然罕见的表现包括幼年黄色肉芽肿，嗜铬细胞瘤和胃肠道间质瘤。CALM，牛奶咖啡斑。

2.NF1基因和神经纤维瘤蛋白。

3.临床表现

（1）色素病变CALM由密集的黑素细胞群组成，具有双等位基因NF1失活；

（NF1患儿躯干上的黄色肉芽肿）

（牛奶咖啡斑，既往前庭神经鞘瘤切除术）

（*牛奶咖啡斑，?腋下雀斑）

（2）骨骼异常骨的正确建立和维持需要骨破骨细胞和成骨细胞之间的协调相互作用。在1型神经纤维瘤病患者中观察到的骨缺损是由于破骨细胞和/或成骨细胞中NF1的两个拷贝的丢失。

（3）行为异常

（4）神经纤维瘤最常见的肿瘤是外周神经鞘瘤，其包括神经纤维瘤（皮肤和丛状神经纤维瘤）和MPNSTs。

（5）其他：神经胶质瘤、视神经胶质瘤、脑干胶质瘤、嗜铬细胞瘤、白血病、胃肠道间质瘤、幼年黄色肉芽肿、血管病变......

1型神经纤维瘤病肿瘤由几种细胞类型组成，包括星形胶质细胞，少突胶质细胞，神经元，小胶质细胞和祖细胞或干细胞。

（视神经胶质瘤、基底节区胶质瘤、脑干胶质瘤）

（胶质瘤）

4.诊断，筛查和预防

1型神经纤维瘤病的表现很普遍，并且可能涉及多器官系统，使得个体患其他医学问题的风险增加。通常，可以通过评估个体的家族史和体格检查来诊断疾病。然而，对于年龄较小的儿童（6岁）或患有非家族性疾病的儿童，诊断可能会出现问题，他们将CALM作为其唯一的临床特征;这些儿童可能需要进行基因检测以确诊1型神经纤维瘤病。

5.基因检测

在出现异常1型神经纤维瘤病表型个体的任何年龄都应考虑进行基因检测（具有多级对称脊神经根神经纤维瘤的患者，有或没有1型全身性神经纤维瘤病的其他表现）和年龄8岁但未满足诊断标准的人群。基因检测也可能有助于确诊仅表现为多个CALM的幼儿、而诊断不确定时，以及无家族史的患者。6.鉴别诊断Legius综合征，皮肤色素沉着过度，错配修复和过度生长综合征以及被误诊为神经纤维瘤（脂肪瘤）的肿瘤。

三、SMARCB1基因突变

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