探锁理论每日读贴第二十四期

　　后天免疫攻击的时候一般是隐藏在先天免疫炎症之下，所以没有人知道有什么特异的症状。咱们就拿感冒来说吧，一定是先天免疫起来，造成了大量的症状，然后是后天免疫的攻击，最后病毒没有了，症状也没有了。那么这些症状当中，哪些是先天的炎症，那些是后天的特异免疫攻击呢？目前没有答案。 　　但就个人的一些动物实验与肿瘤病人经验来说，一般特异免疫攻击会先造成肿瘤体积的“膨胀”，也就是水肿，然后缩小。既然是有膨胀，就会有疼痛加剧的可能。至于胸腹水，我认为基本上是先天免疫炎症造成的，特异免疫可以控制消退。

问：按照楼主的理论，在没有远处转移的情况下，手术切除后，间歇化疗可以有效阻止复发和转移，那么楼主能不能解释下有些没有远处转移的病人，会在术后化疗过程中边化疗，边转移的原因呢？答：这种是很少数的情况。我的看法是有两个原因： 　　1）转移在术前就存在，只是没看见。如果是做了PET-CT都没看见，那就不是术前的。如果仅靠CT判断，那就会有遗漏。 　　2）转移灶直接耐药，杀不死。不是所有的肿瘤对某种化疗药都敏感。 　　不管是哪一种情况，起码都说明抗肿瘤免疫在术前就没有建立（没有共存免疫）。这个在没有症状的“早发现”情况下是完全可能的。

? 　　化疗靠直接杀伤可以杀死任何靠近血供的肿瘤细胞（远低于5毫米）。这个既是试验结果（比如说接种肿瘤多长时间后化疗就很难控制肿瘤发展了，大约是1毫米以上就不行了），也是临床观察（在化疗期间很少出现转移灶）。 　　另外你上面对我观点的理解有误：化疗直接控制转移灶不需要免疫的参与。化疗之所以很难控制转移灶不是因为不能杀死新生的转移灶，而是因为不能长期做下去，一旦停下来，转移灶还是会出来。结合到一起来说，就是没有了免疫的控制，单凭化疗很难长期控制转移灶的建立，不是说化疗要通过抗肿瘤免疫来控制转移灶。 　　性质跟抗肿瘤免疫是否存在无关。但是没有免疫控制的情况下单独考化疗需要不断地做下去病人的承受是大问题，所以大多数情况下是化疗停下来之后，转移灶就出来了。

　　分期的确很多时候是反映了免疫的状态，特别是有近端远端转移。但最好结合病史，否则假四期就是例子。 　　至于影像学无法判断的转移灶，我相信在局部进犯严重的肿瘤情况下几乎是肯定的，而且是动态的。比如说有可能看到数个肿大淋巴结，认为是转移灶。但是这些转移灶是不是还活跃？是不是有些是过去的，有些是当前的？这些都有助于判断免疫的状态。如果淋巴结肿大都是过去的，明摆着是免疫存在并且杀死了这些转移灶，也说明这些转移灶出现在免疫启动之前。但如果这些转移灶都是活跃的，明摆着不存在共存免疫。

　　术后化疗时还出现新的转移灶肯定是表明没有残存免疫控制转移灶了。免疫之外，靠化疗如果不能控制住，最大的可能性是肿瘤直接对某个化疗药不敏感。马上换药是一个选择。但如果术前曾经显示有共存免疫，术后衰竭的情况下，我宁愿等免疫回来再治疗，否则只要影像上能看到的大小，化疗效果一般不会好。

　　Ki-67细胞染色90%，那就是肿瘤极端活跃（很少见，一般到70%已经是极端了）。即便是没有远端转移，也表明没有免疫控制。 　　为什么呢？真正的Th1型细胞免疫应答有两个部分：一个是生长抑制，主要是伽玛干扰素以及其他未知的因子。少数几个T细胞在瘤区分泌这些因子就可能把肿瘤的代谢控制在很低（30%)的水平；另外才是杀伤和清除，把肿瘤细胞杀死。所以肿瘤代谢的强弱很可能反映抗肿瘤免疫的存在与否。这也是看PET-CT的一个原因。

　　从原则上讲：没有转移，原发灶活跃这两个现象很难放在一起。不应该“长期”共存。在一个点上是不是存在？有可能。比如说一个与原发灶达成平衡的免疫最终衰竭或者耐受了，那么转移灶早晚要出现。是不是在原发灶开始活跃的那个时候就一定会出来？应该不一定吧。 　　总之，原发灶的极度活跃（特别是通过动态的葡萄糖代谢PET-CT看到的）应该说是没有受到抗肿瘤免疫的控制，反映这个免疫不存在。

　　我强调利用原发控制转移主要还是基于大多数情况下，原发的肿瘤负担较大，也是启动免疫识别的主要抗原来源。只要能够造成免疫识别，转移灶可以当原发灶看待。 　　就拿你说的肺癌来说，有些假四期就是因为骨转移的疼痛才发现了肿瘤。其中有些还没有启动免疫识别，加上生长环境不一样，的确有可能是转移灶负担大于原发灶。但是是不是转移灶能够有足够的自发肿瘤坏死，造成免疫识别是个未知数。只要可以，那么就等于转移灶起到了供养抗肿瘤免疫应答的作用，就相当原发灶。但是大多数情况下，我看不到这个现象。加上有的时候转移灶所在的位置不允许充分免疫识别（比如肝脏，脑，骨骼），就更指望不上了。 　　就你说的转移灶太多，太大的情况，我觉得也只有尽量控制转移灶这个选择了。控制的办法无非是放疗（脑转，骨转）。靶向我认为不理想，因为也触及原发灶，会更抑制原发灶启动抗肿瘤免疫识别了。但是控制转移灶的过程不一定不启动抗肿瘤免疫识别，只要负担足够大就是在肝脏里也能把抗原释放到肝脏外，得到免疫识别（大肝癌的例子）。不管怎么说，总要试一下。选择一两个最大负担的转移灶进行灭活（放疗，射频，冷冻，无水酒精），然后看看效果，看看又能没有免疫启动的迹象好了。

　　活检的确存在加速种植转移的风险，但是实际情况是很少有发生。相对活检对确诊的贡献，它的风险是不大的。 　　现在来看为什么。因为活检的主要副作用是造成种植转移，不是促进已经扩散的转移癌细胞形成病灶。而这后者往往是更关键的步骤。估计活检造成的种植绝大多数不能形成病灶。一个是着床就很困难，再有就是独立供血的要求达不到。最后还有与原发灶共存的抗肿瘤免疫。 　　相比活检，手术造成的种植转移就明显多了。因为手术改变了局部和全身的生长因子水平，给种植转移的癌细胞提供了搭顺风车的机会。不只是种植转移，已经埋在外面的转移相比都有这个机会，也都会乘机建立起来。只是如果有抗肿瘤免疫存在，这些术后一两个月出现的转移灶很少能逃过免疫的控制。所以大多数情况下，我们看不到这个术后遍地开花的局面。不过，如是对转移灶动手术你就会经常看到这个遍地开花了。这就是为什么外科不给转移灶做手术的根本原因：不带来更大的伤害！（外科叫没有手术指证） 　　最后直接回答你的问题： 　　用穿刺活检来定性早期肿瘤，这个办法安全吗？回答是相对安全，收益大于风险。 　　有没有更好的办法不做活检？我觉得有。大多数情况下，我宁愿通过PET-CT家肿瘤标记物加症状来定性。

这个自身或者外源的选择在急性免疫激活的时候一定会发生。在免疫启动的最初阶段是不是发生了不清楚。从平衡的共存免疫属于细胞免疫这个事实来看，有可能在肿瘤诱发免疫识别的时候有某种信号的参与，使得这个免疫得以成型。这个免疫肯定是可以杀死转移灶，但是通过什么机制，是不是通过典型的抗外源抗原的机制，还是不那么强烈的细胞杀生和抑制机制有争议（说明都有可能）。

　　其实靶向药不仅仅是抑制，一样杀伤肿瘤（否则就没有肿瘤影像学应答了）。但是我很少看到靶向药激活免疫的案例。道理不好说。以前我以为是靶向药的肿瘤死亡也会诱发炎症，但现在看多了，发现靶向药有效造成的大量肿瘤死亡有可能诱发炎症，但是中低程度的死亡好像不诱发炎症。拿肺部肿瘤的靶向治疗来说，经常是肿瘤死了很多也没有症状（咳喘，疼痛等）。

问：会不会是靶向药对肿瘤的杀伤较为缓和，所以抗原释放量少而缓慢，而免疫对抗原的识别有一个”阈值“，靶向药突破不了”阈值“，而化疗比较激烈，大量抗原集中释放，突破“阈值”而启动了免疫。答：这个也是我的感觉，有点类似口服5FU，慢慢地，很少看到免疫激活。年的时候免疫界有过关于免疫通过抗原的地点，时间长短，波动大小来区别自身还是外源的争论。多年来不了了之，还是放在那里没有定论。我的看法是，除了危险信号，抗原的释放渠道和持续性的确会影响到抗肿瘤免疫应答的强弱和性质。但是回过来说，不管什么情况，很多病人体内这个应答还是起来了，与原发灶平衡了。那么剩下的就是通过抗原释放多一些来激活这个免疫，修饰这个免疫，然后人为拿掉抗原创造免疫记忆条件。从这个过程看，靶向药好像不符合动力学的规律。

　1、在试验中看不到自身免疫的现象。但是不代表不会发生，我认为关键还是要看抗原本身的性质。肿瘤毕竟是自身组织。 　　2、靶向药在一些情况下能够明显下调肿瘤诱发的炎症，其机理并不清楚（不可能是直接抑制炎症）。我怀疑是通过抑制了最初诱发炎症的肿瘤因素。很多晚期肿瘤症状不是肿瘤本身，而是肿瘤诱发的炎症（甚至是过继免疫攻击）造成的。你提到的靶向药起死回生应该也可以通过大剂量激素做到（只是无法在同一个个体同时验证这个判断）。与激素不同的是靶向药是通过肿瘤减负达到的，而激素不是。这样靶向药的效果就会长于激素，副作用也小。我感兴趣的是病情救过来之后的走势：是不是能够继续向好不反弹？ 　　3、从上面我提到靶向药降低炎症的现象，我的推测是有可能靶向药不支持先天免疫和过继免疫。如果是这样，长期使用靶向药的结果就是剥夺了维持过继免疫的抗原供应。最终的结果还是脱离了免疫来治疗肿瘤。在没有肿瘤负担的情况下有可能通过靶向药抑制新生转移灶，但是在有肿瘤负担的情况下，一旦不能过长期控制，分子耐药就会发生。到了那个时候，免疫不存在了，靶向药也失灵了，病情进展就会出现像过山车那样的恶性反弹。当然，对少数人来说，术后用靶向药控制新生转移灶是有可能的。我之所以不推荐主要是基于两点：第一，没有人知道谁的肿瘤很可能对靶向药敏感，可以在术后用；第二，靶向药价格昂贵，不太可能长期使用。如果这两点都能解决，我建议使用靶向药来控制术后转移灶的。靶向药是否有效是需要在有肿瘤负担的时候实际测试出来的。但做这件事本身是可能间接抑制抗肿瘤免疫的。比如病例我们可以断定没有启动抗肿瘤免疫，那么就可以先做一期靶向，断定有效后马上手术去掉可见病灶（原发加上转移淋巴结），然后用靶向控制手术造成的转移灶高发以及术后长期（3年）的控制。

　　扩散肿瘤是在血管里，但是基本上抗肿瘤免疫在外周（有炎症的地方）。加上数量对比，就像是大海捞针，谁也看不见谁。另外，杀伤机制不是T细胞直接杀，而是T细胞激活巨噬细胞来杀，所以在血里存在的肿瘤细胞不会直接被免疫杀死。但那感染在血里肿瘤细胞存活不了多久，必须附着生长，否则自己就死了。 　　监视免疫建立后的监控也是在外周发生。就是说，只有在转移灶形成之后才会发生免疫攻击。原发灶的扩散照样进行。不拿掉原发灶，扩散这一步不会停止。所以计算术后保护期不是从监视免疫建立那时候计算，而是从手术拿掉原发灶计算。

　我最核心的建议是在术前有肿瘤负担的时候想办法激活免疫并在关键的那几天使用危险信号因子（可能通过诱导产生）修饰激活的免疫。我不认为术后再来使用危险信号因子可以达到防止转移灶建立的目的。道理是那个时候没有免疫激活，也自然不会有危险信号的需求。你问到这方面是否有试验。我看到很少（一两个）术后给BCG的临床研究，似乎没有明显效果。动物实验有直接术前术后用外源物质诱导危险信号加上化疗的对比。效果是术前的好。

　　如果有一天我们可以准确测量一个病人体内的抗肿瘤免疫到了什么水平，那么回答你的问题就是等到免疫激活到高峰进入持续的状态就是手术时机了。免疫激活是肿瘤细胞死亡导致的，所以大致是在死亡后的一两个星期 　　在没有这个能力之前的今天，判断要看具体病例。当然临床上也采用了一下标准治疗的程序，但是我觉得这个不合适，最好是根据每个病例但是具体情况来设计。为了说明我这么说不是诡辩，我就拿个具体病例来回答你这个问题。 　　病例是胃癌。发现是因为多年的胃溃疡医院。影像看到占位（大约2-3公分靠近小弯）。之后胃镜取活检确诊为胃癌。做了PET-CT看到了原发灶2公分左右，代谢中等水平（SUMAX在5以下），肿瘤的局部进犯达到浆膜层。另外有一个病灶近端的淋巴结转移，肿瘤大小和代谢均大于原发灶（3公分，SUMAX在6以上）。确诊后采用了针对胃酸和炎症的姑息治疗发现抗炎症治疗对止疼十分有效，说明疼痛不是来自胃酸过多，而主要是来自病灶本身的水肿炎症。根据这些情况，我的判断是确诊前病情严重时代表了抗肿瘤免疫的启动和攻击。这个攻击导致了对肿瘤生长和代谢的抑制，但是也导致了局部炎症和疼痛。如果要划分临床分期，肿瘤的局部侵犯和近端转移应该是III期。历史上这样的胃癌预后不好，特别是如果手术发现局部侵犯穿浆膜层。即便是手术了，术后两年内腹腔和肝脏转移的可能性很大（高于70%）。那么这样的情况就符合术前化疗加危险信号来提升免疫，以保术后免疫能长久控制转移灶的设想。但是具体如何提升免疫，是否提升了免疫就成了你的问题。这个病例做了第一的标准一线化疗（奥沙利铂加S1）配合了危险信号因子。一个半月后看肿瘤标记物变化评估发现CEA和CA都同比例加倍了，说明控制效果不好。所以就不应该只是走了个术前化疗的过场就去手术。于是只好推迟手术，再次换成非一线的键择加S1配合危险信号因子再试。一个月到一个半月后再次评估效果仍然不理想，CEA与CA再一次翻倍。为了证实控制不好而不是肿瘤大量死亡造成的肿瘤标记物持续上升，再次行PET-CT。发现间隔5个月，原发灶和转移灶大小基本上没有多少变化，但是代谢均有增高。这种情况下也说明术前化疗没有达到预想的效果（提升免疫）。我再次建议推迟手术更换肿瘤杀伤手段再试一次。于是采取了对转移灶（而非原发灶）进行伽马刀杀伤配合危险信号因子的治疗。在做完了伽马刀之后的一个月，肿瘤标记物开始大幅下降，从最高点降至10%左右。由于伽马刀没有处理原发灶，所以肿瘤标记物的下降不能完全由转移灶（占肿瘤总负担大小和代谢的60%）物理灭活解释，预示免疫启动。根据这个决定尽快手术。虽然PET-CT证实只有一个近端转移淋巴结，我还是建议了深度淋巴结清扫（D2），道理是这个做法在III期病例中有着明显的术后延长生存作用。我的解释是创伤大造成了转移灶早发，提高了免疫保护期的清理效率或者刺激了免疫保护延长。术后发现附近其实有3个肿大淋巴结，看着和那个PET-CT上看到的一模一样。但是从第一次PET-CT到第二次PET-CT均没有看到有任何代谢活性，说明它们在第一次PET-CT之前已经“灭活”。病例切片看到原发灶有很多T细胞浸润，支持免疫识别和攻击的术前判断。这个病例因此没有做术后化疗。

　　从药的杀伤机理来看，直接杀伤不仅是针对肿瘤，还有瘤内的支持结构（血管等）。我的观察是化疗药一次杀伤有效地时间在动物身上大约是一周，在人体大约是一个月。在这之后应该可以看见报复性反弹。看不见有可能预示是免疫还在继续攻击和抑制肿瘤。但是报复性反弹更清楚是代谢水平，等到反映在体积上有可能在人体上有很大差异（在动物皮下肿瘤比较简单，两周后就可能看到）。

　　早就想就这个帖子补充和扩展一下内容，今天闲下来，就说说免疫之外的思路，免得很多人干脆认为我就是一个思路：靠免疫控制癌症。虽然这个思路没错，但不是唯一的应对办法。在没有免疫参与可能的情况下不一定就放弃，要看具体情况。 　　还是先结合一个具体病例：病人体检查出来肺占位，没有任何症状。肿瘤标记物显示鳞癌指标偏高（不是很高）。PET-CT显示原发灶（3公分）代谢高度活跃，并有两个同侧附近肿大淋巴结代谢高度活跃和一个对侧肺门附近淋巴结代谢活跃。考虑到病人常年的吸烟史，怕是鳞癌就做了穿刺证实了是鳞癌。但做了基因检测发现EGFR有突变，并且切片染色证实了高表达。在这些情况都已经掌握的情况下我们判断抗肿瘤免疫估计不存在，最大可能没有启动（因为还没有过症状）。 　　现在的问题是怎么治？先说主流怎么治（指南）。原发灶带对侧转移淋巴结，这个分期上基本上靠近四期了，按说失去了手术指征。道理是如果这时候做手术，切掉原发灶和几个淋巴结容易，但很可能术后多发双肺内转移集中爆发，病人会缩短生存。所以指南不让做手术，但也讲不出道理，就知道做了不如不做。所以指南肯定建议化疗或者靶向药治疗。正好病人有表皮生长因子受体高表达和基因突变，符合靶向药可能应答的规律（有50%以上可能）。所以肯定是应该用靶向药。但是就病人现有的肿瘤负担和鳞癌的背景下，靶向药能控制2年以上吗？估计不行。所以如果主流治疗，这个病例可以预见的预后不好（一年左右？）。也不排除有好一点的医生会建议先靶向做一段时间然后根据情况手术。这样的话生存会长一些。 　　现在来看我们的思路。要是单独从免疫的角度来治疗，肯定是要等，等到症状出来，监控肿瘤标记物，再做PET-CT证实代谢下降，然后化疗提升免疫，然后手术拿掉肿瘤，促成免疫记忆，防止转移灶。如果原发灶启动最初的抗肿瘤共存免疫成功，剩下的相对可行，成功的把握也很大。但是目前的难题时没有免疫启动，什么时候启动不知道。在知道了病情的情况下，有多少病人和家属能接受等待这个选择呢？当然很难。所以家属提出不管怎么样，还是需要积极治疗。我们只好顺着这个方向去努力。我的建议是分几步走。先试试靶向药，如果有效，就停了靶向药留着将来术后用。然后用放疗处理对侧淋巴结，一是减少手术难度（只剩同侧原发灶和淋巴结），二是希望通过制造肿瘤死亡和炎症启动抗肿瘤免疫的最初活化（这一步最难，最不受控制）。放疗后一个月做PET-CT，一是为下一步手术提供肿瘤分布；二是看看是否影响了原发灶和其他转移灶的代谢（间接判断免疫是否启动）。如果情况允许就手术切掉所有的可见病灶。术前术后开始靶向药控制新生转移灶。术后监控肿瘤标记物。两个月后如果没有新生转移灶，可以考虑拉开靶向药的间隔，变成间歇，持续尽量长。如果出现副作用过大，停靶向换化疗接着维持。总之靠化疗和靶向轮换坚持术后3年以上，则病人有可能达到临床治愈。当然，这个病例有可能走到中间有不如意的地方，走不到我说的这么好。另外这个病例恰好有可能用靶向药，很多情况下不可以。 　　从这个病例我想体现的不是靠免疫治疗这一条路，更不是其他类似病例就可以这么治，而是基于对癌症特点和个性的深刻理解见招拆招的风格。我早就说这个帖子不仅是关于癌症的免疫治疗论述。从很多人告诉我说某某处有个说法与我说的类似（往往是忽悠人的假免疫治疗宣传），某某杂志发表了抗肿瘤免疫研究好像跟我的思路一样。其实这些人没有看懂这个帖子的真正精髓。我早就在帖子里说过，这个帖子不仅是关于肿瘤的免疫治疗，更深层的是关于对癌症过程本身的理解以及肿瘤与免疫之间的关系阐述。只有明白了这些精髓，才会在具体治疗上辨证施治。比如说，都知道靶向药副作用小，可以长期用，也知道靶向药如果杀不完肿瘤，会造成分子耐药。那么具体到这个病例，我即用了靶向的长处（术后长期控制转移灶），又避免了靶向的短处（由于肿瘤负担过大杀不完造成的分子耐药）。但是需要其他方面的灵活，比如说手术。指南是不允许手术的，如果医生死活不配合手术，我也没有办法实施。但是指南不允许手术不是因为手术本身，而是因为在没有免疫监控的条件下手术造成的供血和生长因子改变会促进更多转移灶，病人生存更短。如果能够解决后面的转移灶搭顺风车的问题（靠靶向），为什么不手术？那才是见死不救呢。还有放疗，不照原发灶，仅仅处理转移灶有什么意义？放疗科不理解，但我们说是手术医生要求的他们就理解了。可见要能讲得出道理来，医生有可能配合治疗。

　　如果原发灶大，而且有转移灶（小），可以推断是免疫失效了，转移灶后出来。反过来，如果转移灶都比原发灶大，很可能是假四期。

问：我也正想问老师这个问题，另外比如说有的胃癌病人，术前胃周有小淋巴结影，术后清扫出来的淋巴结却看不到癌细胞，而是慢性淋巴结炎，这是不是说明这个病人共存免疫比较强，清除了转移出来的癌细胞？同时也说明这些淋巴结上的免疫细胞比较多，在手术时都尽可能除了，理论上病人的免疫力也减弱了？答：那我猜术前看到的淋巴结影都是转移灶，术后看不到肿瘤说明术前映像看到的是灭活的转移灶。共存免疫肯定启动了并且灭火了几个淋巴结转移，但到了术前还有多强不知道。以一般医院来判断，应该离免疫启动不远。 　　且掉了淋巴结有可能影响免疫，但是临床观察是切了比不切的好很多。可见切了也不会把免疫都丢了。

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