084IgG4相关性桥本甲状腺炎的研

作者：董玮1（女，副主任医），王晓琳1（女，硕士，主治医师，通讯作者），王昭顺2，芈如珊1，刘静1，曲美婷1

作者单位:1.医院病理科；2.医院肛肠外科

摘要:IgG4相关性疾病是一种病因不明的全身系统性自身免疫疾病，可累及多个器官及组织，其成为近10年来的研究热点之一。IgG4相关性桥本甲状腺炎有其独特的临床病理学特点:血清FT4降低，TPOAb、IgG4升高，组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润、明显的基质纤维化倾向和甲状腺滤泡上皮的重度变性。IgG4相关性桥本甲状腺炎是桥本甲状腺炎的一种亚型，甲状腺素治疗效果较好。对于更易发生甲状腺功能减退、甲状腺损伤更明显的IgG4HT患者可尝试早期应用皮质激素抑制免疫损伤。该文就IgG4相关性桥本甲状腺炎的临床及病理组织学等特点作一综述。

IgG4相关性疾病是一组以血清IgG4水平升高、受累组织IgG4阳性浆细胞浸润及纤维化为特征的一类疾病，可累及多个器官。至今日本、美国等国的学者已对HT等自身免疫性甲状腺疾病与IgG4的相关性进行一系列的研究，结果显示IgG4相关性桥本甲状腺炎有其独特的临床病理学特点，其作为桥本甲状腺炎的一种特殊亚型，越来越受到专家的重视。

1、概述

1．1桥本甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis，HT)HT又被称为桥本氏病(Hashimoto’sdisease，HD)或慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chroniclymphocyticthyroiditis)，是一种甲状腺自身免疫性疾病，由日本Hashimoto于年首次报道。该病好发于中老年女性，可能与高碘饮食、细菌或病毒感染、细胞因子治疗及妊娠等有关，患者临床表现为吞咽困难、颈部压迫感及甲状腺肿性甲状腺功能减退等相关体征，也可无任何症状。甲状腺自身抗体在发病机制中起很重要的作用，患者血清中可出现针对甲状腺组织的特异性抗体:甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroidperoxidaseantibody，TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulinantibody，TGAb)和甲状腺刺激阻断抗体(thyroidstimulationblockingantibody，TSBAb)。由此启发学者们进一步研究它们的种类、血清含量及作用方式等，发现其发病机制可能与T淋巴细胞失衡相关。其病理学特征表现为甲状腺弥漫肿大，质地坚韧，镜下见弥漫淋巴细胞、浆细胞浸润伴生发中心的淋巴滤泡形成，正常甲状腺滤泡细胞变性破坏、嗜酸变，胶质减少，纤维组织增生等。桥本甲状腺炎并非单一型病变，根据其临床病理特征可分为若干亚型，目前工作中最为常见且研究最为广泛的是桥本甲状腺炎纤维化亚型(fibrousvariantofHashimoto’sthyroiditis，FVHT)。

1．2IgG4IgG是人体5种免疫球蛋白之一，属于血清中主要的抗体成分，约占血清Ig的75%，主要由脾和淋巴结中的浆细胞合成并分泌。IgG4是4种IgG亚类中含量最少的一种，具有较为独特的结构和功能。在正常个体中，IgG4占血清总IgG的百分比为3%～6%，含量为0.01～1.4mg/ml，同一个体中含量相对恒定。IgG4自身不能有效激活补体，在免疫反应中的作用很有限，但可能被延长的或重复的抗原反应所介导，其作用过程是Th2细胞介导的免疫反应过程，Th2型细胞因子，如IL-4、IL-13等促进了IgG4的产生。

1．3IgG4相关性疾病虽然人们早已知道IgG4是IgG的亚型之一，但IgG4与某些疾病的关联，则是近10年才逐渐开始探讨的新兴课题。过去认为血清IgG4升高仅见于少数疾病，如特异性皮炎、寄生虫疾病及自身免疫性大疱性皮肤病。年，Hamano等研究发现自身免疫性胰腺炎(autoimmunepancreatitis，AIP)与血清高IgG4相关，此后多部位的类似疾病如硬化性胆管炎、间质性肺炎、肾炎、腹膜后纤维化、炎性假瘤等陆续被发现，亦可在头颈部如涎腺、颌下腺、腮腺及脑下垂体等部位发生，虽然病变部位不同，但是病灶部位浆细胞均高表达IgG4，表现为慢性纤维性炎症，血清中可有IgG4升高及高滴度自身抗体等共同特征。年，Komatsu等研究发现在AIP患者中约有25%出现甲状腺功能减退，由此开始探索IgG4与自身免疫性甲状腺疾病的关系。

1．4IgG4相关性桥本甲状腺炎在HT的发病机制中，甲状腺自身抗体起了很重要的作用，20世纪80年代国外学者已对HT患者血清TgAb和TPOAb的4个IgG亚型分布情况进行了分析。Weetman等发现多数HT患者存在IgG4过表达，Parkes等研究发现HT患者血清TgAb主要以IgG4为主，TPOAb主要以IgG1和IgG4为主。研究提示IgG1可通过介导抗体依赖的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用等，激活补体从而导致甲状腺组织破坏。甲状腺功能异常患者及正常人群血清中存在的IgG4并不造成甲状腺的破坏，但可能提示自身抗原的长期暴露，是慢性抗原刺激的过程。年，Li等对13例HT、2例亚急性甲状腺炎及2例淋巴细胞甲状腺炎病例进行探索性的IgG4免疫组化染色，以IgG4浆细胞数量和IgG4/IgG浆细胞比值为依据分组，分为IgG4甲状腺炎组与非IgG4甲状腺炎组，初步分析了两组临床特征的差异。年，此研究组再次取70例HT甲状腺组织行免疫组化染色，首次系统地研究了IgG4HT与非IgG4HT的临床病理学等特征。年，Takahashi等提出了IgG4相关性疾病(IgG4-relateddisease，IgG4-RD)的概念，宣布了这一新的综合征的诞生。年，日本Umehara等提出了IgG4-RD综合诊断标准，为IgG4-RD诊断提供依据。在现有研究中，IgG4HT占HT的比例在27.03%～42.42%之间，比例的差异可能与所取诊断界值不同有一定的关系，但结果均说明IgG4HT在HT中并不少见，应当引起临床上的重视。

2、临床病理特征

2．1临床表现及体征年Li等在后续的研究中较为系统地归纳IgG4HT的临床特征。IgG4HT多发生于女性，但与HT相比男性病例有所增加。与HT相比IgG4HT的发病年龄及手术年龄较为年轻，平均年龄52岁，病情进展快，更容易表现为甲状腺功能减退且较难纠正。临床可表现为甲状腺单侧或双侧肿大，质地坚韧，患者易疲劳、便秘、皮肤干燥、食欲不振但体重增加等症状。目前研究均未发现IgG4HT合并其他IgG4相关疾病。

2．2血液学检查血清IgG4的含量检测对于IgG4-RD的诊断很有价值，高滴度的自身抗体是IgG4HT明显的特征之一，患者血清中IgG4、TgAb、TPOAb滴度明显升高，同时可能伴有FT4降低。

2．3影像学检查超声检查是诊断甲状腺疾病的最重要的影像学手段，与非IgG4HT组常表现的弥散粗回声不同，IgG4HT更多表现为单侧病变或甲状腺单发结节，且多表现为弥散低回声或混合型回声，甲状腺内血流增加。

2．4病理学改变IgG4-RD表现为大量淋巴细胞和IgG4浆细胞浸润，组织明显纤维化等。IgG4HT兼备HT和IgG4-RD的特点，表现为弥漫性淋巴浆细胞浸润，明显的间质纤维化以及甲状腺滤泡上皮的重度变性。纤维化以滤泡间纤维化为主，即增生的纤维组织将甲状腺滤泡分隔为孤立性的滤泡。淋巴浆细胞在滤泡上皮细胞间浸润，造成大量滤泡细胞变性，滤泡内的胶质成分减少或缺失，可存在闭塞性静脉炎。免疫组化染色显示IgG4+浆细胞数、IgG+浆细胞数、IgG4+/IgG+浆细胞比值等均明显升高，诊断标准为组织中浸润的IgG4阳性浆细胞/IgG阳性浆细胞＞40%，且每高倍镜视野下IgG4阳性浆细胞数＞10个。

3、鉴别诊断

目前已知与IgG4相关的甲状腺疾病有HT、RT，可能还包括亚急性甲状腺炎等。临床上对上述三种疾病以及结节性甲状腺肿、甲状腺肿瘤的鉴别较难，需结合临床表现、实验室检查、影像学检查等综合判断。

3．1与RT的鉴别Riedel甲状腺炎(Riedel’sthyroiditis，RT)，又称为侵袭性纤维性甲状腺炎，在甲状腺炎中最为罕见。临床表现为单侧或双侧甲状腺无痛性肿块，质硬如石，常与甲状腺周围组织粘连而固定。病变可累及整个甲状腺，也可局限于部分区域，与正常甲状腺组织界限不清。而IgG4-HT多具有明显包膜，与正常组织分界清。与IgG4-HT不同，RT患者甲状腺功能一般正常，极少情况下可出现甲状腺功能低下表现，甲状腺自身抗体滴度无明显增高，可合并其他类型的多灶性纤维硬化症，包括特发性腹膜后纤维化、纵膈纤维化、硬化性胆管炎、眼眶假性肿瘤等。

3．2与亚急性甲状腺炎的鉴别亚急性肉芽肿性甲状腺炎，又称巨细胞性甲状腺炎，为自限性疾病，其病因多与病毒感染有关，甲状腺常为不对称性中等增大，可累及单侧或双侧甲状腺。亚急性肉芽肿性甲状腺炎受累部分质韧实，结节状，白色或黄白色，边缘不规则，与周围正常甲状腺组织分界清楚或不清楚。镜下可见滤泡较正常大，上皮增生，可见单核细胞、异物巨细胞及上皮样细胞，无干酪样坏死。愈复期炎症消退，间质可出现明显纤维化。亚急性甲状腺炎患者可有IgG4滴度升高，但大多数患者甲状腺功能正常，血清中无抗甲状腺抗体。

3．3与结节性甲状腺肿的鉴别结节性甲状腺肿是临床上最为常见的甲状腺疾病，多发生于女性，病程较长，可反复发作。镜下甲状腺组织表现为呈大小不等的结节状结构，被增生的纤维组织所分隔，纤维化区可有钙化、胆固醇结晶、淋巴细胞和巨噬细胞浸润。该类患者镜下无明显滤泡上皮变性及坏死，血清IgG4及抗甲状腺抗体均无明显异常。

3．4与甲状腺肿瘤的鉴别甲状腺乳头状癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤，大部分肿瘤IgG4及抗甲状腺抗体无明显异常。但HT容易恶变为甲状腺乳头状癌，研究显示HT伴发乳头状癌的患者IgG4可有阳性表达。因此主要通过B超、细胞学检查及组织活检来鉴别IgG4-HT是否伴有甲状腺乳头状癌。

4、治疗及预后

目前认为，糖皮质激素治疗是IgG4-RD治疗的基石，但治疗剂量尚无推荐标准。HT患者若甲状腺功能正常，则暂不治疗，每0.5～1年随访甲状腺功能。甲状腺功能减退和TSH＞10mIU/L的亚临床甲状腺功能减退患者，采用LT4替代治疗。目前糖皮质激素治疗HT主要用于桥本脑病、减轻疼痛症状和局部注射改善甲状腺功能减退等，并未广泛应用于HT。但前述研究提示，对于IgG4HT即使不伴甲状腺功能减退，可也尝试早期予中等剂量皮质激素治疗，遏制免疫炎性损伤反应，早期逆转HT的甲状腺损伤过程，不至于发展为临床甲状腺功能减退，有助于症状缓解与甲状腺功能改善。但如果激素治疗后出现临床症状复发，必要时仍应采取手术切除的方法，使症状完全缓解。

5、展望

IgG4与甲状腺疾病的关联是一新兴的重要课题。临床上IgG4HT并不少见，应当引起重视。结合血清IgG4的检查，初步筛查出可能与IgG4相关的甲状腺疾病，并加用一些相对特异的治疗方法，如皮质激素治疗、生物制剂等，是值得进一步探讨的内容。在现有研究的基础上，我们仍需要对其他甲状腺疾病，如Graves病、RT、产后甲状腺炎及结缔组织病合并HT的病例进行更加深入的IgG4相关研究，为临床诊治提供方法和依据。

本文转自《临床与实验病理学杂志》JClinExpPatholNov;30(11)

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