自身炎症性疾病

自身炎症性疾病（autoinflammatorydisease，AID)是一组少见由于基因突变使编码蛋白发生改变，导致固有免疫失调而引起全身性炎性反应的疾病。以反复发热、急性关节炎和急性期蛋白的增加为特征，临床表现累及多系统，常伴有皮肤损害、肌痛和骨骼/感觉神经的异常。炎症反应指标明显异常：中性粒细胞增多、血沉增快、C反应蛋白增高。种族地域差异大；各种疾病之间有一定重叠；长期炎症并发淀粉样变性；FMF首选秋水仙碱；其他多数可以采用IL-1抑制剂。

目前，多数学者认为，AID还包括一些多基因疾病，如成人Still病（adultonsetStill，sdisease，AOSD)、全身型幼年特发性关节炎（systemiconsetjuvenileidiopatheticarthritis，sJIA)、贝赫切特综合征、克罗恩病和痛风等。更多新的AID正在被逐渐认识和命名，如核苷酸寡聚化域(nucleotide-bindingoligomerizationdomain，NOD)2相关自身炎症性疾病（N0D2-associatedautoinflammatorydisease，NAID)，NOD样受体蛋白12(NLRP12)相关自身炎症性疾病等。

随着研究的深人，新的观点正在逐渐被接受，即AID与自身免疫病(autoimmunediseiase，AD)更可能属于具有一组临床表现的同一疾病谱，一端是单纯AID，另一端是单纯AD，而不符合任何一种单纯表现的疾病，则可能属于中间的交叉类型或过渡类型。

基于分子免疫学发病机制的自身炎症性疾病的分类

自身炎症性疾病和自身免疫性疾病的区别

分类：

按炎症信号通路分类：

发病机制

周期热综合征(periodicfeversyndrome,PFS)

周期热综合征的特点

Marshall综合征/周期性发热口疮咽炎淋巴结炎综合征(periodicfeveraphthosispharyngitisadenitis,PFAPA)

特征：周期性发热、口疮性口腔炎、咽炎、颈部淋巴结炎(首次发作多在5岁以内)。可有中性粒细胞升高、血沉增快。

周期性中性粒细胞减少症

因嗜中性弹性蛋白酶(ELA-2)基因(19p13.3)突变所致，

多为散发，25%为常染色体显性遗传，

每隔21天出现粒细胞减少症(0.5x/L)，同时伴4~5天发热，

多在1岁以内或幼儿期发病，

可有口腔咽部炎症、皮肤感染、颈淋巴结肿大。

家族性地中海热（FamilialMediterraneanfever，FMF）

常染色体隐性遗传，MEditerreanFeVer（MEFV）基因(16p13.3)变异，基因蛋白产物为pyrin，至少已经发现大于种变异（截止年底）。主要见于东地中海区域，包括土耳其、犹太人(主要非德系犹太人)、亚美尼亚人、阿拉伯人。土耳其患病率0.%～0.82%；阿拉伯人患病率4%；在东地中海区域，携带者频率高达1/5到1/3；10岁前发病，82%0～20岁发病；40岁发病者1%。

FMF临床特点：主要特征为发作性发热、腹痛、关节炎和皮疹，可发生脾大、淀粉样变性(肾脏多见)，秋水仙碱治疗有效。

1.发热：复发性≥3/年；≥38度；持续12-72小时；间歇期完全无症状；可以自发缓解。

2.腹膜炎：发生率96%；80%为首发表现；类似于急腹症；30%误行阑尾切除术。

3.胸膜炎：25-80%:(亚美尼亚人犹太人)；胸痛剧烈；类似于肺栓塞；胸腔积液;

4.心包炎：相对少见。

5.关节炎：可以表现为急性单关节炎，特点为急性发作；持续时间短:3-7天；24-48小时达峰；大量关节积液；完全缓解。或者慢性破坏性关节炎，通常侵犯膝关节和髋关节，骶髂关节炎-HLAB27阴性。

6.皮疹：高度特征性皮疹；丹毒样；位于下肢或足；2-3天后自发缓解。60%FMF患者并发淀粉样变性。

FMF-ArthritisRheumatism诊断标准()：2条主要标准；1条主要标准加2次要标准；1次要标准加5条以上支持标准；1.次要标准加支持标准前5条中的4条以上。

主要标准：1.腹膜炎(弥漫性)；2.胸膜炎(单侧)、心包炎；3.单关节炎(髋、膝、踝)；4.发热。

次要标准:

1不完全发作，累及一个或多个以下其他部位：腹部;胸部;关节;劳力性腿痛;对秋水仙碱治疗反应良好。

不完全发作指：(1)直肠温度38°C;(2)持续时间(6h或72h);(3)存在胸痛但缺乏胸膜炎征象；(4)腹痛局限于某些象限；(5)关节累及部位非膝、髋、踝。

支持标准：

1.FMF家族史；

2.易患FMF种族；

3.发病年龄20岁；

4-7.发作特点：4.严重（需要卧床）；5.自发缓解；6.间歇期无症状；7.一过性炎性反应，存在一项或以上实验室异常，包括白细胞计数、血沉、SAA和/或纤维蛋白原；

8.发作性蛋白尿/血尿；

9.剖腹探查手术或阑尾切除术后无阳性发现；

10.父母为近亲结婚。

FMF诊断-TelHashomer标准：肯定诊断：2条主要标准或1条主要标准加2条次要标准；很可能诊断：1条主要标准加1次要标准。

主要标准：复发性发热伴有浆膜炎；SAA淀粉样变性；秋水仙碱治疗反应良好。

次要标准：复发性发热不伴有浆膜炎；丹毒样红斑；一级亲属中患有FMF。

FMF的循证医学治疗推荐：发作频率大于3月一次和/或不管发作频率为何其炎症炎症标志物持续升高，需要调整秋水仙碱剂量；无伴随疾病的成人秋水仙碱剂量不应该超过3mg/日；儿童不超过2mg/日；依从性好的患者如果每年发作超过6次，应该定义为秋水仙碱抵抗；秋水仙碱抵抗的FMF患者第一选择是IL-1拮抗剂；先证者的兄弟姐妹并不推荐常规检测家族性地中海热基因MEFV。

TNF受体I相关性PFS（TumorNecrosisFactorReceptor-AssociatedPeriodicSyndrome，TRAPS）

常染色体显性遗传，TNFRSF1A基因突变，编码TNF受体(Mr)(12p13.3)；

20岁前发病，发热%；肌痛80%；腹痛88%；胸膜炎性胸痛40%；关节痛52%；头痛68%；结膜炎或眼水肿44%；皮肤表现88%。

主要特征为复发性发热，典型者平均持续1-3周，复发间歇期不定；发作时伴有离心性肌肉痉挛或者肌痛；发热可伴有皮肤、关节、腹部和眼部表现；发病可无明显诱因或轻微诱因促发，如局部损伤、轻度感染、应激、运动或激素水平变化。

可有高免疫球蛋白血症：IgA明显升高，IgD轻度升高；

依那西普有效。TRAPS发热特点：

Cryopyrin蛋白相关周期性综合征（Cryopyrin-AssociatedPeriodicSyndromesCAPS）

包括:Muckle-Wells综合征(MWS)，家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征(Familialcoldautoinflammatorysyndrome，FCAS)，新生儿起病的多系统性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征(neonatal-onsetmultisysteminflammatorydisease，NOMID)。

常染色体显性遗传，CLAS1基因突变，编码NALP3(1q44)。

发病年龄早(2h~10yr，平均47天，95%在6个月内)。

共同特点：反复发作的发热、关节痛和荨麻疹，其中荨麻疹(%)最常见，其他症状有结膜炎、头痛、多汗等。

MWS病人中60%存在进行性感觉神经性耳聋，25%可发生淀粉样变导致CRF—麻疹-耳聋-淀粉样变综合征。

CINCA常于生后即发病，神经系统受累可出现无菌性脑膜炎、大脑萎缩、抽搐、智力发育迟缓等，可见肝、脾、淋巴结肿大。

高IgD周期性发热综合征（HyperimmunoglobulinemiaDandperiodicfeversyndrome，HIDS）又称甲羟戊酸激酶缺乏（Mevalonatekinase，MKD）

常染色体隐性遗传，相关基因为甲羟戊酸酶(MVK)基因(12q2.4)。

临床表现：发热%；淋巴结肿大94%；皮损82%；腹泻82%；关节痛80%；寒战76%；腹痛72%；关节炎64%；呕吐56%；脾大48%。

多在婴儿期起病，复发性发热，发热持续3~7天，无热间歇不一致(4~8周)。

发热多伴有寒颤、头痛、呕吐、腹泻、腹痛等症状。

可有斑丘疹、淋巴结和肝脾肿大、关节痛、口腔溃疡。

持续性多克隆性血清IgD升高，至少1个月内2次，可达~u/ml(正常)。

确诊需测定甲羟戊酸激酶MVK活性(5~28%)或者基因检测。

无菌性化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征（pyogenicsterilearthritispyodermagangrenosumandacnesyndrome,PAPA）

常染色体显性遗传

PSTPIP1基因突变，编码CD2结合蛋白1(CD2BP1)(15q24-25.1)

年Lindor首次报道

表现为反复发作的关节及皮肤炎症

特别注意磺胺药过敏致骨髓抑制、注射部位脓肿

Blau综合征

与早发型结节病(累及肺、淋巴结和眼睛)统称为“儿童肉芽肿性关节炎”；

临床特征：肉芽肿性关节炎、眼睛葡萄膜炎和皮疹

关节炎是最常见的表现，多在10岁之前起病，多为对称性多关节炎；累及中小关节；关节炎可以慢性化，甚至畸形。

也表现为各种各样皮疹，病理为非干酪样肉芽肿，包括组织细胞和多核巨细胞，PAS染色强阳性，淋巴细胞和嗜酸细胞罕见。

眼部表现为全层炎，复发性前色素膜炎或全葡萄膜炎，最常见表现为眼痛、畏光和视物模糊；肉芽肿性色素膜炎，常为双侧受累，可以发展为白内障和带状角膜变性，常常需要手术干预；炎症可以侵犯眼部绝大多数结构，包括结膜、泪腺、视网膜和视神经等。还可有玻璃体炎、肉芽肿性视乳头炎、双侧弥漫性脉络膜视网膜病变，周围伴有视网膜出血和视网膜下纤维化；眼底改变有时类似于结节病样色素膜炎。

Blau综合征的诊断赖于三联征：多关节炎+色素膜炎+肉芽肿性皮炎。

活检病理非干酪样类上皮肉芽肿；NOD2基因变异；常染色体显性遗传。

ERMO/Majeed综合征/慢性复发性多灶性骨髓炎(chronicrecurrentmuhifocalosteomyelitis)

常染色体隐性遗传；LPIN2(脂质2)基因突变

特征为新生儿发病的慢性、无菌性、多发性骨髓炎

好发于下肢长骨的干骺端，其次为锁骨和脊柱

可伴有急性发热性嗜中性皮病(Sweet综合征)

蛋白酶体功能障碍综合征

中条-西村综合征(Nakajo-Nishimurasyndrome,NNS)

伴有脂肪萎缩的日本自身炎症综合征(Japaneseautoinflammatorysyndromewithlipodystrophy,JASL)

关节挛缩-肌肉萎缩-贫血-脂膜炎性脂肪萎缩综合征(jointcontractures,muscularatrophy,microcyticanemia,andpanniculitis-associatedlipodystrophy,JMP)

伴发热和脂肪萎缩慢性非典型嗜中性粒细胞皮病(chronicatypicalneutrophilicdermatosiswithlipodystrophyandelevatedtemperature,CANDLE)

全身型JIA

AIDs诊断

对出现反复发热的患者，特别是儿童出现不能用感染解释的原因不明炎症表现时，应想到AIDs的可能。

如果发热反复发作持续数天到数周，且发热的同时伴以下表现而热退后恢复，则应高度怀疑AIDs，具体包括：消瘦、疲劳乏力、流感样症状、肌痛、关节痛、淋巴结肿大、脾肿大和皮疹，以及骨骼肌、胃肠道、血液系统、眼、耳和神经系统表现。实验室检查可发现ESR、CRP、血小板和铁蛋白等炎症指标升高，以及血IgD水平和尿甲羟戊酸等特殊指标异常。

如果发热的发作期炎症指标正常则基本可以除外AIDs可能。

根据不同临床表现，以相应疾病诊断标准进行对照，进行各种实验室检查或辅助检查，尽量寻找可能存在的诊断依据。

对以上高度怀疑AIDs的病例应尽可能进行基因检测以明确诊断，基因检查应在有相关检验资质的实验室进行。

值得注意的是，一种基因突变可引起不同临床表型，而另一方面一种临床表型可由多个不同突变基因所致；同时，约60%的AIDs不能检测到突变基因。所以基因检测正常不能除外诊断，这也是AIDs临床诊断中遇到的最大挑战。

AID治疗

随着对AID发病机制的认识深入，一系列针对各个发病机制环节的药物被应用（见图），恰当地实施针对性治疗，已成为该类疾病治疗的基本原则。针对IL-1β介导的AID的多个治疗靶点

转载自欧少阳医师







































北京中科医院爆光
北京市中科医院好不好