儿科疑难病例交流间断发热咳嗽3月

病历摘要

患儿：

男性，2月，因“发热10余天，咳嗽5天”于年8月8日第一次收入院。患儿系G1P1，足月顺产，既往健康，个人史及家族史无明显异常，其父诉居住环境略潮湿。

查体：

T38℃，R43次/分，HR次/分，反应稍差，呼吸略促，双肺呼吸音粗糙，未闻及干湿性罗音，心音有力，律齐，无杂音，腹软，肝脾肋下未及，四肢温暖，毛细血管在充盈时间2秒。

辅助检查：

血常规：WBC17.98×/L、L%35.1%、N%34.5%、E%12.5%、L6.31×/L、N6.20×/L、E2.25×/L、RBC2.68×/L、Hb91g/L、PLT×/L；

C反应蛋白（CRP）：35.7mg/L；

降钙素原（PCT）：0.ng/ml（参考值0-0.5ng/ml）；

肝功、肾功、生化：谷草转氨酶（AST）U/L、谷丙转氨酶（ALT）64U/L、白蛋白（ALB）35.1g/L、葡萄糖（GLu）6.91mmol/l、余大致正常；

心肌损伤标志物：超敏肌钙蛋白T41.06pg/ml，肌酸激酶同工酶质量4.41，肌红蛋白21.00；N端脑钠肽前体.00；

肺炎支原体、肺炎衣原体、结核抗体、血培养均阴性；结核菌素试验（PPD）阴性；

痰培养：呼吸道正常菌群；曲霉菌抗原测定3.34（参考值0-0.8）；真菌D-葡聚糖定量：.60pg/ml（参考值0-.5pg/ml）；

T细胞亚群：CD3+73.02%（参考值56%-86%），CD3+CD4+59.94%（参考值33%-58%），CD3+CD8+10.07%（参考值13%-39%），CD16+CD56+9.19%（参考值5%-26%），CD19+14.30%（参考值5%-22%），CD4/CD8Ratio5.95（参考值0.71-2.87）；免疫球蛋白+补体：IgG11.5g/l（参考值7-16g/l），IgA0.3g/l（参考值0.7-4.0g/l），IgM0.74g/l（参考值0.4-2.3g/l），IgE15IU/ml（参考值0-15IU/ml），C31.26g/l（参考值0.8-1.8g/l），C40.14g/l（参考值0.1-0.4g/l）；

胸片：双肺纹理增粗，模糊，可见多发团块状密度增高影，建议行胸部CT检查排除肺脓肿。胸部CT：双肺多发结节样病灶，考虑重症肺炎，建议治疗后复查排除肺脓肿。

胸部B超：右肺上部可见实性包块，大小2.8×1.9cm，边界清，CDFI可见血流信号，左肺后上部可见实性包块，大小2.9×2.5cm，边界清，CDFI可见血流信号，双侧胸腔未见游离液体。意见：双肺实性包块。

诊断：

1.肺炎2侵袭性肺曲霉菌病3.肝功损害4.心肌损害5.贫血。

治疗：

抗真菌治疗：第一天卡泊芬净3mg/kg.d，第2-14天卡泊芬净2mg/kg.d，后改为伏立康唑口服4mg/kg.次，q12h；同时给予泰能抗感染、保肝、营养心肌、抗贫血等对症治疗。住院19天，患儿体温正常，咳嗽消失，复查G、GM实验，均下降，好转出院。出院后仍继续口服伏立康唑治疗，每2周门诊复查1次，患儿无明显不适，两次复查胸部CT显示肺部病灶逐渐吸收好转，G、GM实验逐渐下降。

3月后患儿因“发现肛周脓肿1月，发热10余天，咳嗽5天”于年11月26日第二次入院。查体：T38℃，神志清，精神稍差，双肺呼吸音粗，肺底可闻痰鸣音及中小水泡音，心率次/分，心音有力，律齐，未闻及杂音，腹软，肝肋下3cm，质软，脾未触及。肛周红肿，3点及9点处分别可见1×1cm大小脓肿，未破溃。

辅助检查：血常规：WBC19.59×/L、L%25.6%、N%47.4%、E%19.4%、L5.02×/L、N9.29×/L、E3.8×/L、RBC3.73×/L、Hbg/L、PLT×/L；CRP：11.6mg/L；PCT：0.ng/ml；痰培养：金黄色葡萄球菌；血培养：阴性；脑脊液细菌培养：阴性；脑脊液真菌培养：阴性；脑脊液常规生化：均正常；肝功、生化、心肌损伤标志物、凝血大致正常。曲霉菌抗原测定：1.1；真菌D-葡聚糖定量：.1pg/ml；T细胞亚群：CD3+62.16%，CD3+CD4+53.9%，CD3+CD8+7.65%，CD16+CD56+6.15%，CD19+30.53%，CD4/CD8Ratio7.05；免疫球蛋白+补体：IgG6.74g/l，IgA0.81g/l，IgM0.69g/l，IgE18.50IU/ml，C31.5g/l，C40.18g/l；胸部CT：双肺纹理增粗，部分支气管壁略厚，局部小叶间隔增厚，呈网格状改变，双肺密度不均，双肺野多发斑片状、结节状病灶密度增高影，边缘欠清，部分病灶可见支气管气相，与年10月22日片比较，部分病灶较前略有增大，纵膈内未见肿大淋巴结，胸膜局限性增厚，双侧胸腔未见积液。考虑双肺炎症。住院治疗7天，医院治疗，遂到上海医院就诊。

讨论

王伟主治医师：

患儿有如下特点：（1）男性患儿，发病年龄小，第一次入院时为2月，第二次入院为5月；（2）两次均因发热、咳嗽入院；（3）查体：T38℃，神志清，精神稍差，双肺呼吸音粗，肺底可闻痰鸣音及中小水泡音，心率次/分，心音有力，律齐，未闻及杂音，腹软，肝肋下3cm，质软，脾未触及。肛周红肿，3点及9点处分别可见1×1cm大小脓肿，未破溃。（4）辅助检查：血常规：白细胞明显升高，嗜酸性粒细胞比值明显升高；CRP升高；G、GM实验均升高；胸部X线、CT及B超均证实双肺有结节样病灶。痰培养：金黄色葡萄球菌；血培养：阴性；结核菌素试验（PPD）阴性；脑脊液细菌培养：阴性；脑脊液真菌培养：阴性；脑脊液常规生化：均正常；肝功、生化、心肌损伤标志物、凝血大致正常。诊断：1、肺炎：患儿有发热、咳嗽；查体：双肺呼吸音粗，肺底可闻痰鸣音及中小水泡音；胸部CT示双肺野多发斑片状、结节状病灶密度增高影，故肺炎诊断成立。2、侵袭性曲霉菌病：本患儿初次发病年龄为2月，居住环境略潮湿，存在宿主因素；临床表现为发热、咳嗽，查体：双肺呼吸音粗，肺底可闻痰鸣音及中小水泡音；胸部CT有双肺纹理增粗，部分支气管壁略厚，局部小叶间隔增厚，呈网格状改变，双肺密度不均，双肺野多发斑片状、结节状病灶密度增高影，边缘欠清，部分病灶可见支气管气相，符合曲霉菌感染的X线表现；有支持曲霉菌感染的实验室证据：G、GM实验均升高。侵袭性肺部曲霉菌感染的诊断依据包括四个方面：宿主(危险)因素、临床证据、微生物学证据和组织病理学4部分组成，确诊（proven）：宿主因素+临床证据+肺组织病理学和(或)有确诊意义的微生物学证据。临床诊断（probable）：宿主因素+临床证据+有临床诊断意义的微生物学证据[1]。故本患儿临床诊断为儿童侵袭性肺曲霉菌病。需要鉴别的有（1）葡萄球菌肺炎：起病时与肺炎链球菌肺炎不易区分，早期就会出现发热、咳嗽，可有畏寒、呼吸增快，甚至呼吸困难、胸壁吸气性凹陷和严重中毒症状等。易在短时间内形成肺脓肿，早期胸片征象少，而后期胸片的多形性则是其特征：可同时出现肺浸润、肺脓肿、肺大疱、脓胸或脓气胸等。本患儿痰培养为金黄色葡萄球菌，但一般情况较好，没有畏寒、呼吸困难及严重中毒症状，X线上也没有在短时间内发现肺脓肿、肺大泡、脓气胸等征象，故不考虑金黄色葡萄球菌肺炎，痰培养阳性，可能为污染或定植，必要时可再次做痰培养。（2）肺结核：起病缓慢，常以全身结核中毒症状为主，长期不规则低热、食欲缺乏、盗汗、疲乏等。婴幼儿可急性起病，突然高热，2～3周后转为持续低热。患儿常发育迟缓、营养不良、消瘦、贫血，可同时伴有浅表淋巴结肿大，以颈部和耳后常见。肺部原发灶好发于上叶下部和下叶上部或中部靠肺的边缘部位。在X线上呈现肺部原发灶-引流淋巴管炎-肺门或纵隔淋巴结的结核性炎症的三者组合。与本患儿不符，且本患儿PPD实验阴性，结核抗体阴性，可以排除结核感染。3、肛周脓肿发现患儿肛周脓肿1月，查体：肛周红肿，3点及9点处分别可见1×1cm大小脓肿。故肛周脓肿诊断明确。

刘海燕副主任医师：

诊断：1.肺炎2.侵袭性肺曲霉菌病3.肛周脓肿明确，患儿发病年龄小，存在反复难以控制的肺部真菌感染，同时还有皮肤软组织的感染，其原因考虑可能同时存在原发性免疫缺陷病的可能。原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencydisease，PID）是一类以单基因遗传为主的少见免疫缺陷疾病。国外流行病学研究认为，具有临床表现的PID发病率为1/～1/活产婴。我国目前仅有极少部分PID患儿得到确诊，早期诊断是提高PID患儿生存率和生活质量的关键。年赵晓东等结合我国国情，提出PID早期识别线索如下：1.疫苗（卡介苗、脊髓灰质炎糖丸）感染；2.慢性破坏性气道感染；3.反复皮肤软组织感染；4.男性、早发、血小板顽固减少；5.婴儿期外周血淋巴细胞计数明显降低；6.男性婴儿糖尿病伴严重水样腹泻；7.男性重症EB病毒感染；8.婴幼儿噬血细胞综合征；9.良性淋巴结、脾脏肿大伴自身免疫；10.严重过敏伴高IgE[2]。本患儿特点：1.男性，发病年龄小；2.反复难以控制的肺部感染；3.同时存在细菌感染、真菌感染；4.软组织的感染；5.胸部CT：双肺多发结节病灶。考虑患儿存在原发性免疫缺陷病的可能性大。需进行相关的进一步检查。

孙正芸主任医师：

PID是一类遗传异质性疾病，影响机体天然免疫和适应性免疫系统的多种分子和细胞，包括中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、补体等。年免疫缺陷专家委员会经过讨论，形成以下分类：（1）联合免疫缺陷；（2）以抗体为主的缺陷；（3）其他明确定义的免疫缺陷；（4）免疫调节失衡性疾病；（5）吞噬细胞数量和（或）功能缺陷；（6）固有免疫缺陷；（7）自身炎性反应性疾病；（8）补体缺陷[3]。本患儿的免疫相关检查：白细胞总数、T细胞亚群及免疫球蛋白、补体等结果，未见明显异常，而患儿出现严重的曲霉菌及细菌感染，考虑可能为吞噬细胞功能缺陷所致，结合患儿的胸部CT有多发结节样病灶，符合慢性肉芽肿病的临床特征，考虑慢性肉芽肿病的可能性大。慢性肉芽肿病（chronicgranulomatousdisease，CGD）又称为儿童致死性肉芽肿病、进行性败血症肉芽肿病、先天性吞噬障碍病。由Berendes等于年首先描述。为少见的X连锁或常染色体遗传免疫缺陷疾病。由于还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶缺陷，导致吞噬细胞不能杀伤过氧化物酶阳性的细菌与真菌，从而引起严重感染。发病率为1/0-1/20，X连锁的CGD一般为男性患病，女性携带。主要临床特征为：幼年起病，尤其在生后第一年内明显，常以反复发作的致命性细菌或真菌感染为突出表现[4]。CGD患儿最常见感染病原为金黄色葡萄球菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、粘质沙雷菌、诺卡菌和曲霉菌。感染主要发生在淋巴结、皮下组织、肺、肝和胃肠道等，过度的炎症反应逐渐形成肉芽肿，导致肠炎、生殖道阻塞和伤口长期不愈等。诊断标准：（1）明确诊断标准：患者活化的中性粒细胞NBT（硝基蓝四氮唑还原能力测定）或细胞呼吸爆发试验异常（低于对照的5%），并符合以下任何1项：①gp91、p22、p47或p67phox基因突变；②Northernblot检测发现缺乏上述任一基因的mRNA；③母系表兄、舅舅或侄子NBT或细胞呼吸爆发试验异常。（2）可疑诊断标准：患者活化的中性粒细胞NBT或呼吸爆发试验异常（低于对照的5%）并符合以下任何1项：①葡萄球菌、黏质沙雷菌、念珠菌或曲霉菌所致深部位感染（肝脏、直肠周围或肺部脓肿、淋巴结炎、骨髓炎）；②呼吸道、消化道和泌尿生殖道弥漫性肉芽肿；③生长发育停滞及肝脾或淋巴结大[5]。我院不能行进一步检查，医院进行中性粒细胞功能检查及相关基因检测明确诊断。

总结：

本患儿特点：1.男性，发病年龄小；2.反复难以控制的肺部真菌感染；3.多次查G、GM实验均高于参考值，经过抗真菌治疗后，逐渐下降，胸部CT病灶一度好转；4.肛周红肿，有脓肿，存在软组织的感染，经过保守治疗，效果不佳。5.胸部CT：双肺多发结节病灶，治疗后有所吸收，最近又出现新的病灶。原发性免疫缺陷病慢性肉芽肿病可能性极大，为进一步明确诊断，医院就诊。最后诊断：1、肺炎2、侵袭性曲霉菌病3、肛周脓肿4、原发性免疫缺陷病：慢性肉芽肿病？

随访结果：

患儿于年12月3日到医院就诊，住院治疗11天，确诊为慢性肉芽肿病，对患儿基因检测结果为CYBB基因突变，为X连锁的CGD，患儿母亲为基因携带者。图1.年8月5日胸片及胸部CT可见多发结节影

图2.年9月11日及年10月22日胸部CT示病灶较前明显吸收好转

图3.年11月25日胸部CT示原病灶吸收好转，出现新的病灶，如箭头所指。

图4.患儿自发病以来G实验、GM实验结果趋势图。

最后诊断：

1、原发性免疫缺陷病

慢性肉芽肿病

2、侵袭性曲霉菌病

3、肛周脓肿

4、肺炎

参考文献

1.中华医学会儿科学分会呼吸学组《中华儿科杂志》编辑委员会,儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南(版).中华儿科杂志,.47(2):96-98.

2.吴俊峰，赵晓东,原发性免疫缺陷病早期识别.中国实用儿科杂志,.26(11):-.

3.GehaRS,NotarangeloLD,CasanovaJL,etal,Primaryimmunodeficiencydiseases：AnupdatefromtheInternationalUnionofImmunologicalSocietiesPrimaryImmunodeficieneyDiseasesClassificationCommittee.JAllergyClinImmunol():-.

4.MC,D.,Chronicgranulomatousdiseaseandotherdisordersofphagocytefunction.HematologyAmSacHematolEducProgram,:85-89.

5.WinkelsteinJA,MarinoMC,JohnstonRBJr,etal.,Chronicgranulomatousdisease.Reportonanationalregistryofpatients.Medicine(Baltimore),(79):-.

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来源：中华医学会儿科学分会

医院小儿重症医学科刘海燕孙正芸整理

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